ISTH-SSC blødningsvurderingsverktøy

Klinisk bakgrunn

Milde blødningssykdommer som von Willebrands sykdom og arvelige trombocyttfunksjonsforstyrrelser representerer en særskilt diagnostisk utfordring: blødningssymptomene overlapper med dem friske personer rapporterer. Uten en strukturert anamnese blir vurderingen subjektiv og vanskelig å reprodusere mellom vurderere. ISTH-SSC blødningsvurderingsverktøy (bleeding assessment tool) ble utviklet av en arbeidsgruppe i International Society on Thrombosis and Haemostasis for å standardisere innhentingen av blødningsanamnese og kvantifisere den til et samlet mål [1]. Verktøyet erstattet tidligere, mindre standardiserte blødningsskjemaer og danner grunnlaget for senere videreutviklinger, blant annet den selvutfylte ISTH-BAT (Self-BAT) [3].

Poenget med verktøyet er ikke å stille diagnose, men å strukturere blødningsanamnesen slik at klinikeren kan avgjøre om en pasient har tilstrekkelig mange og alvorlige symptomer til å begrunne en målrettet laboratorieutredning.

Beregning av ISTH-SSC blødningsvurderingsverktøy

Verktøyet omfatter 14 blødningssymptomdomener: neseblødning, blåmerker i huden, blødning fra mindre sår, blødning i munnhulen, gastrointestinal blødning, makroskopisk hematuri, blødning etter tannekstraksjon, blødning etter kirurgi, menoragi, postpartumblødning, muskelhematom, hemartrose, blødning i sentralnervesystemet og annen blødning. Hvert domene skåres fra 0 til 4 etter et standardisert alvorlighetsanker:

$$\text{Totalpoeng} = \sum_{i=1}^{14} s_i, \quad s_i \in {0, 1, 2, 3, 4}$$

$\quad\quad 0$: ingen eller ubetydelig blødning, aldri lagt merke til
$\quad\quad 1$: foreligger, men det er aldri søkt legehjelp
$\quad\quad 2$: lege ble kontaktet, men ingen spesifikk behandling ble gitt
$\quad\quad 3$: spesifikt behandlet (for eksempel hormonell eller hemostatisk behandling, tamponade, mindre inngrep)
$\quad\quad 4$: krevde transfusjon, faktor- eller blodproduktsubstitusjon, sykehusinnleggelse, eller forårsaket varig skade

Totalpoengsummen spenner fra 0 til 56. Avvikende grenseverdier settes ut fra pasientgruppe:

$$\text{Avvikende hvis} \begin{cases} \text{Totalpoeng} \geq 4, & \text{voksen mann} \geq 18 \text{ år} \ \text{Totalpoeng} \geq 6, & \text{voksen kvinne} \geq 18 \text{ år} \ \text{Totalpoeng} \geq 3, & \text{barn} < 18 \text{ år} \end{cases}$$

Utledningsstudien ble publisert i 2010 av Rodeghiero m.fl. og utgjorde et formelt forslag fra ISTH/SSC Working Group [1]. Artikkelen definerte spørreskjemaet og skåringen, men etablerte ikke referanseintervaller for normalbefolkningen. De avvikende grenseverdiene (4 for voksen mann, 6 for voksen kvinne, 3 for barn) stammer fra en separat, senere studie av normalbefolkningen, ikke fra det opprinnelige forslaget fra 2010 [3].

Domener som ikke er aktuelle for en gitt pasient, for eksempel postpartumblødning hos en mann eller et barn, skåres 0.

Tolkning i praksis

Verktøyet fungerer som et screeninginstrument, ikke som en diagnostisk test. Totalpoengsummen skal tolkes mot de befolkningsbaserte grenseverdiene og føre til beslutning om videre utredning.

Poengsum under grenseverdien gjør en arvelig blødningssykdom mindre sannsynlig, men utelukker den ikke. Den høyere terskelen for kvinner gjenspeiler at menstruasjonsrelaterte blødninger er vanlige også hos friske kvinner og dermed bidrar med bakgrunnsstøy i poengsummen.

Ved poengsum over grenseverdien bør laboratorieutredningen rettes mot de mest sannsynlige diagnosene ut fra klinisk bilde, for eksempel von Willebrands sykdom, trombocyttfunksjonsforstyrrelse eller sjeldne faktormangler. Hos kvinner med menoragi som eneste symptom kan lave nivåer av von Willebrand-faktor utgjøre en særskilt diagnostisk konstellasjon.

Validering og ytelse

Den største eksterne valideringen av ISTH-BAT for arvelige trombocyttfunksjonsforstyrrelser ble gjennomført av Gresele m.fl. (BAT-VAL-studien) og omfattet 1098 individer fra 17 land, hvorav 196 med arvelig trombocyttfunksjonsforstyrrelse (IPFD), 286 med arvelig trombocytopeni, pasienter med type 1 von Willebrands sykdom og friske kontroller [2]. IPFD-pasienter hadde signifikant høyere median poengsum (9) enn pasienter med type 1 von Willebrands sykdom (median 5). Diskrimineringen, uttrykt som AUC, var utmerket mellom IPFD og friske kontroller (AUC > 0,9), moderat mellom IPFD og type 1 von Willebrands sykdom (0,7 < AUC < 0,9) og utilstrekkelig for å skille arvelig trombocytopeni fra friske kontroller (AUC ≤ 0,7) [2]. Verktøyet kan altså identifisere pasienter som trenger laboratorieutredning ved mistanke om trombocyttfunksjonsforstyrrelse, men kan ikke pålitelig skille denne fra type 1 von Willebrands sykdom.

En systematisk oversikt av Moenen m.fl. fra 2018 inkluderte ni diagnostiske studier av blødningsvurderingsverktøy hos voksne [4]. Oversikten fant at ISTH-BAT og lignende verktøy hadde en moderat til lav diagnostisk oddsratio (DOR) i studier med prospektivt design og adekvat referansestandard, mens Vicenza-baserte blødningsverktøy hadde høyere DOR med spesifisitet over 90 % og sensitivitet 59 til 85 %. Forfatterne bemerket at studier med kasus-kontroll-design og retrospektiv datainnsamling hadde en tendens til å overvurdere diagnostisk ytelse, og at studier med god metodologisk kvalitet hovedsakelig hadde lav DOR [4]. Konklusjonen var at verktøyets viktigste verdi er den strukturerte anamnesen, mens den diagnostiske tilleggsnytten for den enkelte pasient i klinisk praksis er begrenset [4].

Valideringen av Self-BAT, en selvutfylt versjon av ISTH-BAT, viste en intraklassekorrelasjon på 0,87 mot den ekspertadministrerte ISTH-BAT og en test-retest-reliabilitet med ICC 0,95 [3]. I en klinisk valideringsfase hadde en avvikende Self-BAT-poengsum (≥6 for kvinner, ≥4 for menn) en sensitivitet på 78 % og en spesifisitet på 23 % for von Willebrands sykdom, med negativ prediktiv verdi 0,86 [3]. For kvinner separat steg sensitiviteten til 100 % med negativ prediktiv verdi 1,0, men spesifisiteten var bare 21 %. Verktøyet har altså høy sensitivitet, men lav spesifisitet, særlig hos kvinner, noe som bekrefter dets rolle som screeninginstrument snarere enn diagnostisk test [3].

Begrensninger

Verktøyet er et screeninginstrument og ikke en diagnostisk test. En avvikende poengsum gir grunnlag for laboratorieutredning, men fastslår ingen diagnose. Poengsummen kan ikke skille mellom ulike arvelige blødningssykdommer, og ved type 1 von Willebrands sykdom og arvelig trombocyttfunksjonsforstyrrelse overlapper poengfordelingene [2].

Spesifisiteten er lav, særlig hos kvinner, der menstruasjonsrelaterte symptomer er vanlige også i normalbefolkningen [3, 4]. Det innebærer at en andel friske personer får avvikende poengsum, og at et stort antall falskt positive resultater må forventes ved screening av en populasjon med lav prevalens.

Den systematiske oversikten fra 2018 viste at studier med kasus-kontroll-design har en tendens til å overdrive verktøyets diagnostiske ytelse sammenlignet med prospektive kohortstudier [4]. Resultater fra kasus-kontroll-studier bør derfor tolkes med forsiktighet.

Verktøyet fanger opp blødningssymptomer og ikke laboratorieverdier. En pasient med en arvelig blødningssykdom som ennå ikke har blødd, kan få en lav poengsum, og en pasient med ervervede blødningsårsaker, for eksempel behandling med antikoagulantia eller leverpåvirkning, kan få en høy poengsum uten å ha en arvelig blødningssykdom. Poengsummen gjenspeiler anamnesen og ikke etiologien.

Kilder

1. Rodeghiero F, Tosetto A, Abshire T, m.fl. ISTH/SSC bleeding assessment tool: a standardized questionnaire and a proposal for a new bleeding score for inherited bleeding disorders. J Thromb Haemost. 2010;8(9):2063-2065. PMID: 20626619
2. Gresele P, Orsini S, Noris P, m.fl. Validation of the ISTH/SSC bleeding assessment tool for inherited platelet disorders: A communication from the Platelet Physiology SSC. J Thromb Haemost. 2020;18(3):732-739. PMID: 31750621
3. Deforest M, Grabell J, Albert S, m.fl. Generation and optimization of the self-administered bleeding assessment tool and its validation as a screening test for von Willebrand disease. Haemophilia. 2015;21(5):e384-e388. PMID: 26179127
4. Moenen FCJI, Nelemans PJ, Schols SEM, m.fl. The diagnostic accuracy of bleeding assessment tools for the identification of patients with mild bleeding disorders: A systematic review. Haemophilia. 2018;24(4):525-535. PMID: 29873431