HScore for reaktivt hemofagocytisk syndrom

Klinisk bakgrunn

Reaktiv hemofagocytisk lymfohistiocytose (HLH) mangler et enkeltstående klinisk, biokjemisk eller histologisk kjennetegn som stiller diagnosen. Tilstanden overlapper i presentasjon med alvorlig sepsis, hematologiske maligniteter og revmatologisk inflammasjon, og forsinket behandling gir høy dødelighet. Samtidig er den immunsupprimerende behandlingen toksisk og ikke uten risiko dersom den gis ved feil diagnose. Beslutningen om å starte HLH-rettet terapi bygger derfor på en samlet sannsynlighetsvurdering, ikke på en enkelt test. HScore ble konstruert for å formalisere denne vurderingen hos voksne med mistenkt reaktiv HLH, i en fase der benmargsbiopsi og gentesting ennå ikke er gjennomført eller er forbundet med forsinkelse.

Beregning av HScore

HScore er summen av ni vektede variabler, der vektene stammer fra en logistisk regresjonsmodell:

$$\text{HScore} = I + T + O + C + F_{\text{fer}} + F_{\text{tri}} + F_{\text{fib}} + A + H$$

der:

• $I$: kjent underliggende immunsuppresjon (hiv-positiv, eller langvarig immunsupprimerende behandling), 0 eller 18
• $T$: maksimal temperatur, 0 (<38,4 °C), 33 (38,4 til 39,4 °C) eller 49 (>39,4 °C)
• $O$: organomegali, 0 (ingen), 23 (hepatomegali eller splenomegali) eller 38 (hepatomegali og splenomegali)
• $C$: antall cytopenier (Hb $\leq$9,2 g/dL og/eller leukocytter $\leq$5 000/mm³ og/eller trombocytter $\leq$110 000/mm³), 0 (1 cellelinje), 24 (2 cellelinjer) eller 34 (3 cellelinjer)
• $F_{\text{fer}}$: serumferritin, 0 (<2 000 ng/mL), 35 (2 000 til 6 000 ng/mL) eller 50 (>6 000 ng/mL)
• $F_{\text{tri}}$: fastende triglyserider, 0 (<1,5 mmol/L), 44 (1,5 til 4 mmol/L) eller 64 (>4 mmol/L)
• $F_{\text{fib}}$: fibrinogen, 0 (>2,5 g/L) eller 30 ($\leq$2,5 g/L)
• $A$: ASAT (SGOT), 0 (<30 U/L) eller 19 ($\geq$30 U/L)
• $H$: hemofagocytose i benmargsaspirat, 0 (nei) eller 35 (ja)

Poengintervallet er 0 til 337. Derivasjonskohorten besto av 312 voksne pasienter i en multisenter retrospektiv studie fra franske sykehus, publisert i 2014 [1]. Diagnosen reaktiv HLH ble vurdert av et ekspertpanel: 162 pasienter ble vurdert å ha reaktiv HLH, 104 ble vurdert ikke å ha det, og hos 46 var diagnosen uviss. Medianpoengsummen var 230 (interkvartilbredde 203 til 257) blant dem med HLH og 125 (interkvartilbredde 91 til 150) blant dem uten. Sannsynligheten for HLH strakk seg fra under 1 prosent ved poengsum $\leq$90 til over 99 prosent ved poengsum $\geq$250 [1].

Tolkning i praksis

HScore gir en kontinuerlig sannsynlighetskurve, ikke en fast binær grense. Den empirisk optimale terskelen for best avveining mellom sensitivitet og spesifisitet er 169 poeng, men den skal tolkes som en veiledende grense, ikke som en absolutt ja/nei-beslutning [1].

En viktig praktisk beslutning er når man skal handle uten å vente på benmargsaspirat. Hemofagocytose i benmarg forekommer hos omkring 70 prosent av bekreftede HLH-tilfeller, men også hos omkring 40 prosent av pasienter med liknende presentasjon som ikke oppfyller HLH-kriteriene [4]. Fravær av hemofagocytose i den initiale benmargsprøven skal derfor ikke forsinke behandlingen ved ellers høy mistanke, og forekomst av hemofagocytose alene bekrefter ikke diagnosen.

HScore er et øyeblikksbilde av en tilstand som utvikler seg raskt. Hos en pasient med vedvarende mistanke bør skåren derfor beregnes på nytt når nye verdier foreligger, siden ferritin, fibrinogen, triglyserider og cytopeniene ofte endrer seg betydelig over få døgn. Flere av variablene er dessuten uspesifikke i seg selv: høy ferritin ses også ved leversykdom, nyresvikt, gjentatte transfusjoner og alvorlig sepsis, og lavt fibrinogen ses ved disseminert intravaskulær koagulasjon og ved leversvikt. Poengsummen skal derfor alltid vurderes sammen med forløpet og med de differensialdiagnosene som er aktuelle.

Validering og ytelse

I den største multisentervalideringen så langt, som sammenstilte originaldata fra 13 publiserte kohorter med både voksne og barn, presterte HScore ved terskelen 169 med en gjennomsnittlig sensitivitet på 82,4 prosent og en gjennomsnittlig spesifisitet på 87,6 prosent [2]. I de to kohortene som besto av intensivpasienter, ble ytelsen bedre, med sensitivitet 86,5 prosent og spesifisitet 94,7 prosent ved samme terskel. I denne valideringen presterte HLH-2004-kriteriene med senket terskel (4 oppfylte kriterier) noe bedre enn HScore over hele materialet, men forskjellen var marginal [2].

En prospektiv indisk studie med 120 voksne pasienter (derav 66 med ekspertvurdert HLH) fant ved terskelen 169 en sensitivitet på 81,8 prosent og en spesifisitet på 94,6 prosent [3]. ROC-analyse i denne kohorten identifiserte en optimal terskel på 145, noe som hevet sensitiviteten til 92,4 prosent ved uendret høy spesifisitet (89,2 prosent). Infeksjoner var den vanligste utløsende årsaken (60 prosent), noe som skiller seg fra den franske derivasjonskohorten, der maligne sykdommer dominerte [3].

En nordamerikansk retrospektiv kohort fra Alberta i Canada, som omfattet 916 voksne inneliggende pasienter med ferritin over 500 ng/mL og gjennomført benmargsbiopsi eller sCD25-analyse, fant ved HScore $\geq$169 en sensitivitet på 96 prosent, men en lavere spesifisitet på 71 prosent [5]. Den optimale terskelen i denne kohorten lå ved $\geq$200, der ytelsen var sammenliknbar med HLH-2004-kriteriene. HScore presterte særlig godt ved autoimmunt utløst HLH, der sensitiviteten var høyere enn for HLH-2004 [5].

Oppsummert varierer den optimale terskelen mellom populasjoner, fra 145 i den indiske kohorten til 200 i den kanadiske, mens 169 forblir den mest reproduserbare i multisentervalideringen. Ingen av disse avvikene skal tolkes som kalkulatorens grense, som er 169.

Begrensninger

HScore er utviklet og validert for reaktiv (sekundær) HLH hos voksne. Det er ikke utformet for primær (genetisk) HLH hos spedbarn og barn, der HLH-2004-kriteriene er å foretrekke [1].

Derivasjonskohorten inneholdt i praksis ingen pasienter med autoimmunt eller autoinflammatorisk utløst HLH [2]. Til tross for at ekstern validering tyder på god ytelse også i denne gruppen [5], er grunnlaget tynt, og resultatene skal tolkes med forsiktighet.

Ferritin er en sentral variabel i HScore, men ferritinnegativ HLH (ferritin under 500 ng/mL) forekommer, i noen kohorter hos opptil 35 prosent av bekreftede tilfeller [2]. Hos en pasient med lav ferritin, men ellers sterk mistanke, kan HScore dermed undervurdere sannsynligheten.

Benmargsaspirat kreves for en av variablene, noe som kan forsinke beregningen. Hos klinisk ustabile pasienter bør poengsummen beregnes preliminært uten hemofagocytosevariabelen (som da settes til 0), og resultatet tolkes med bevissthet om at poengsummen dermed systematisk undervurderes med opptil 35 poeng.

HScore skiller ikke mellom utløsende årsaker, og diagnosen reaktiv HLH leder alltid til spørsmålet om underliggende trigger. Poengsummen erstatter ikke utredning av infeksjon, malignitet eller revmatologisk sykdom.

Flere av de analysene som i dag brukes som støtte for diagnosen, inngår ikke i skåren: løselig CD25 (løselig interleukin-2-reseptor), løselig CD163 og måling av NK-cellefunksjon. En lav HScore utelukker derfor ikke HLH hos en pasient der slike analyser og det kliniske forløpet peker i den retningen, og hos pasienter med vedvarende mistanke bør disse analysene vurderes i tillegg til skåren.

Kilder

1. Fardet L, Galicier L, Lambotte O, m.fl. Development and validation of the HScore, a score for the diagnosis of reactive hemophagocytic syndrome. Arthritis Rheumatol 2014;66(9):2613-2620. PMID: 24782338
2. Lachmann G, Heeren P, Schuster FS, m.fl. Multicenter validation of secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis diagnostic criteria. J Intern Med 2025;297(3):312-327. PMID: 39868852
3. Verma M, Gupta N, Dass J, m.fl. Applicability of Hscore and adapted HLH 2004 for diagnosis of adult HLH in Indian population: a prospective study. Indian J Hematol Blood Transfus 2025;41(3):622-628. PMID: 40687487
4. Daver N, McClain K, Allen CE, m.fl. A consensus review on malignancy-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in adults. Cancer 2017;123(17):3229-3240. PMID: 28621800
5. Bilston L, Croden J, Taparia M, m.fl. Validation of the HScore and the HLH-2004 diagnostic criteria for the diagnosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis in a multicenter cohort. Eur J Haematol 2022;109(2):129-137. PMID: 35434872