Fibrotic NASH Index (FNI)

Klinisk bakgrunn

Fibrotic NASH Index (FNI) fyller et spesifikt hull i håndteringen av metabolsk leversykdom: behovet for et enkelt, billig og laboratoriebasert screeningverktøy som kan identifisere pasienter med fibrotisk NASH, det vil si steatohepatitt med signifikant fibrose (fibrosestadium F≥2 og aktivitetsskår MAS≥4). Det er denne gruppen som har høy risiko for progresjon til cirrhose og leverrelatert mortalitet, og som bør henvises for leverbiopsi og eventuelt farmakologisk behandling.

Instrumenter som FIB-4 har lenge vært anbefalt for risikostratifisering ved mistenkt MASLD, men FIB-4 er utviklet for å identifisere avansert fibrose (F3-F4), ikke for å diagnostisere fibrotisk steatohepatitt som sådan. I en head-to-head-sammenligning presterte FNI signifikant bedre enn FIB-4 nettopp med fibrotisk MASH som mål, mens FIB-4 var overlegent for avansert fibrose [2]. FNI er dermed ikke en erstatning for FIB-4 i alle situasjoner, men et supplement når spørsmålet spesifikt er om pasienten har fibrotisk steatohepatitt og ikke bare fibrose.

Terminologien ble endret i 2023, da en internasjonal konsensusprosess erstattet NAFLD og NASH med MASLD og MASH. FNI ble utviklet og validert før navneskiftet, og begrepene brukes derfor om hverandre i litteraturen og i avsnittene nedenfor; de refererer til samme sykdomsentitet.

Beregning av Fibrotic NASH Index

FNI beregnes som en logistisk funksjon av tre rutinelaboratorieverdier:

$$\text{FNI} = \frac{e^{xb}}{1 + e^{xb}}$$

der $xb = -10{,}33 + 2{,}54 \times \ln(\text{ASAT}) + 3{,}86 \times \ln(\text{HbA1c}) - 1{,}66 \times \ln(\text{HDL})$

Her er ASAT i U/L, HbA1c i prosent og HDL-kolesterol i mg/dL. HDL må angis i mg/dL, ikke i mmol/L. Ved konvertering fra norske laboratorieverdier gjelder: $\text{HDL (mg/dL)} = \text{HDL (mmol/L)} \times 38{,}67$. En pasient med HDL 1,0 mmol/L har dermed 38,7 mg/dL. Å overse dette er den klart vanligste feilkilden ved klinisk bruk.

Deriveringskohorten besto av 264 pasienter med morbid fedme (gjennomsnittlig BMI omkring 45) som gjennomgikk intraoperativ leverbiopsi ved fedmekirurgi i Roma, Italia [1]. Fibrotisk NASH ble definert som NASH med NAFLD activity score (NAS) ≥4 og fibrosestadium ≥2 etter MASH CRN-klassifikasjonen. Variablene i modellen ble valgt med bootstrapping-basert trinnvis logistisk regresjon med 2000 bootstrap-utvalg. Tre eksterne kohorter ble brukt til validering: en finsk kohort (n=370), en italiensk kohort (n=947) og en britisk kohort (n=5368), alle med høy risiko for NAFLD [1].

Merk at HbA1c i formelen angis i prosent (NGSP/DCCT-enheter), mens norske laboratorier rapporterer HbA1c i mmol/mol (IFCC). Verdien må derfor regnes om før den settes inn, på samme måte som HDL. Den store koeffisienten for HbA1c betyr også at glykemisk kontroll påvirker skåren betydelig.

Tolkning i praksis

FNI gir en sannsynlighet mellom 0 og 1 og tolkes i tre bånd:

Terskelverdiene ble valgt for å oppnå henholdsvis minst 89 prosent sensitivitet ved utelukkelse (FNI <0,10) og minst 90 prosent spesifisitet ved bekreftelse (FNI ≥0,33). Den lave bekreftelsesverdien på 0,33 skal altså forstås som en terskel for høy spesifisitet, ikke som en høy sannsynlighet. Positiv prediktiv verdi ved bekreftelse varierte kraftig mellom kohortene, fra 0,12 til 0,57, noe som reflekterer at prevalensen av fibrotisk NASH påvirker hvor stor andel av de bekreftede tilfellene som faktisk har sykdommen [1].

Validering og ytelse

I deriveringskohorten oppnådde FNI en AUROC på 0,78 [1]. I de tre eksterne valideringskohortene varierte AUROC mellom 0,80 og 0,95, med sensitivitet 0,87 til 1,0 ved utelukkelsesterskelen og spesifisitet 0,73 til 0,94 ved bekreftelsesterskelen. Negativ prediktiv verdi var gjennomgående høy, 0,99 til 1,0, mens positiv prediktiv verdi var lavere og mer variabel [1].

I en uavhengig sammenlignende studie av 1 005 pasienter med histologisk bekreftet MASLD ved hepatologiske spesialistpoliklinikker i Frankrike, Belgia og Kina oppnådde FNI en AUROC på 0,709 (95 % KI 0,677-0,741) for fibrotisk MASH, noe som var signifikant bedre enn FIB-4 (AUROC 0,662, p = 0,019) [2]. Studiepopulasjonen hadde en prevalens av fibrotisk MASH på 41,8 prosent, medianalder 57 år og median-BMI 31 kg/m², noe som reflekterer en mer heterogen spesialistpopulasjon enn deriveringskohorten. FNI var underlegent bildebaserte tester som FAST (AUROC 0,774) og spesialiserte blodprøver som MACK-3 (AUROC 0,772), men beholdt fordelen av å kreve bare tre allmenne laboratorieprøver [2].

En prospektiv multisenterstudie blant 245 pasienter med type 2-diabetes og biopsistadiert MASLD (QUID-NASH) gjennomførte en head-to-head-sammenligning mellom FNI, FAST, MAST og MEFIB [3]. Hovedfunnet var at bildebaserte tester (FAST og MAST) presterte bedre enn FNI for fibrotisk MASH i denne populasjonen, og forfatterne konstaterte at de originale terskelverdiene for FNI kan måtte tilpasses diabetespopulasjonen. Studien understreker at FNI er et screeninginstrument for primærhelsetjenesten og diabetespoliklinikker, ikke en erstatning for bildebasert utredning i spesialisthelsetjenesten.

Begrensninger

FNI er utviklet for pasienter med metabolsk risiko, i første rekke ved fedme og type 2-diabetes. Det er ikke validert for allmennbefolkningen eller for pasienter uten metabolske risikofaktorer. Deriveringskohorten besto utelukkende av pasienter med morbid fedme som gjennomgikk bariatrisk kirurgi, noe som innebærer en selektert populasjon som kan skille seg fra typiske pasienter i primærhelsetjenesten når det gjelder BMI-spekter og komorbiditet.

Instrumentet diagnostiserer fibrotisk steatohepatitt, ikke avansert fibrose isolert. En pasient kan ha signifikant fibrose uten steatohepatitt og dermed ikke oppfylle målkriteriene for FNI, og FNI kan da undervurdere risikoen. For vurdering av fibrosestadium alene er FIB-4 og transient elastografi fortsatt førstevalg, etter etablerte retningslinjer [4].

Et praktisk problem er at formelen bruker HDL i mg/dL, mens norske og europeiske laboratorier rapporterer i mmol/L. Feil konvertering kan gi markant misvisende resultater, særlig ved lave HDL-verdier der logaritmen er følsom.

FNI skal ikke brukes ved kjent annen leversykdom (autoimmun hepatitt, kronisk hepatitt B eller C, alkoholindusert leversykdom), fordi ASAT og HDL påvirkes av andre mekanismer enn metabolsk steatose. Det er heller ikke validert for barn, gravide eller pasienter med dekompensert cirrhose.

FNI er et diagnostisk screeningverktøy for et enkelt tidspunkt og er ikke validert til å følge behandlingsrespons eller sykdomsutvikling over tid. Fallende skår etter vektreduksjon eller bedret glykemisk kontroll kan i stor grad gjenspeile endringer i HbA1c og HDL uten at den histologiske aktiviteten nødvendigvis er endret, og en gjentatt FNI bør derfor ikke brukes alene som mål på effekt.

De nåværende retningslinjene for MASLD-stratifisering, sammenstilt i en systematisk oversikt over ni publiserte forløp, foreslår gjennomgående FIB-4 og transient elastografi som trinnvise instrumenter og nevner ikke FNI i algoritmene sine [4]. FNI er altså et supplerende verktøy som ennå ikke er implementert i standardiserte henvisningsforløp.

Kilder

1. Tavaglione F m.fl. Development and Validation of a Score for Fibrotic Nonalcoholic Steatohepatitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2023;21(6):1523-1532. PMID: 35421583
2. Fichez J m.fl. Non-invasive tests for fibrotic MASH for reducing screen failure in therapeutic trials. JHEP Rep 2025;7(4):101351. PMID: 40212791
3. Castéra L m.fl. Prospective head-to-head comparison of non-invasive scores for diagnosis of fibrotic MASH in patients with type 2 diabetes. J Hepatol 2024;81(2):195-206. PMID: 38548067
4. van Eekhout KMA m.fl. Care Pathways for Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease (MASLD): A State-of-the-Art Review. Liver Int 2026;46(4). PMID: 41852336