Kryopresipitatdosering for fibrinogensubstitusjon

Klinisk bakgrunn

Ved massiv blødning, disseminert intravaskulær koagulasjon (DIC) og fortynningskoagulopati faller fibrinogen tidlig og uttalt, ofte før andre koagulasjonsfaktorer når kritiske nivåer. Fibrinogen er det substratet som kreves i størst mengde for koageldannelse, og lave nivåer korrelerer med økt blødningstendens og dårligere overlevelse ved trauma [1]. Beslutningen om å substituere fibrinogen er derfor sentral, men doseringen kompliseres av at fibrinogeninnholdet i kryopresipitat varierer betydelig mellom enheter, og av at pasientens plasmavolum avhenger både av kroppsvekt og hematokrit. En vektbasert formel som tar hensyn til disse faktorene, gir en mer presis dose enn den tradisjonelle tommelfingerregelen "to pooler til en voksen", som bygger på en gjennomsnittspasient og forutsetter et standardisert fibrinogeninnhold som sjelden foreligger i praksis [1].

Beregning av kryopresipitatdosering

Kalkulatoren beregner antall enheter kryopresipitat som kreves for å nå et valgt målfibrinogen i plasma. Beregningen gjøres i tre trinn.

Først estimeres plasmavolumet ut fra kroppsvekt og hematokrit:

$$V_{\text{plasma}} = \frac{\text{vekt} \times 70 \times (1 - \text{Hct})}{100}$$

der $V_{\text{plasma}}$ er plasmavolumet i desiliter, vekten angis i kilogram, 70 er det estimerte blodvolumet i mL/kg, og Hct er hematokrit som desimaltall (for eksempel 0,40). Faktoren $(1 - \text{Hct})$ gir plasmafraksjonen av det totale blodvolumet.

Deretter beregnes fibrinogenbehovet:

$$\text{Fibrinogenbehov} = (\text{målfibrinogen} - \text{aktuelt fibrinogen}) \times V_{\text{plasma}}$$

der både målfibrinogen og aktuelt fibrinogen angis i mg/dL, og fibrinogenbehovet kommer ut i mg.

Til slutt beregnes antall enheter:

$$\text{Enheter} = \left\lceil \frac{\text{Fibrinogenbehov}}{250} \right\rceil$$

der 250 mg er det antatte fibrinogeninnholdet per enhet kryopresipitat, og $\lceil \cdot \rceil$ betegner avrunding oppover til nærmeste heltall.

Formelen bygger på et farmakokinetisk prinsipp der den forventede konsentrasjonsøkningen i plasma avhenger av tilført fibrinogenmengde dividert på plasmavolumet. Blodvolumet på 70 mL/kg hos voksne er et etablert estimat som brukes i transfusjonsmedisin og anestesiologi. Antakelsen om 250 mg fibrinogen per enhet kryopresipitat ligger innenfor det intervallet som er rapportert i litteraturen, men er et idealisert tall. I en studie av 11 kryopresipitatenheter fra samme sykehus varierte fibrinogeninnholdet mellom 3,2 og 8,2 g/L, med et gjennomsnitt på 5,6 (1,7) g/L og et volum på 35 til 40 mL per enhet, noe som ga et gjennomsnitt på 195,3 (58,3) mg per enhet [1]. Tallet 250 mg/enhet som brukes i kalkulatoren, ligger altså i øvre del av det observerte spennet og kan gi en noe for lav doseberegning dersom det lokale innholdet er lavere.

Tolkning i praksis

Resultatet angir antallet enkeltenheter kryopresipitat som teoretisk er nødvendig for å nå målfibrinogen. I klinisk praksis gis kryopresipitat vanligvis som poolede enheter, oftest fem enheter per pose. En beregning på ti enheter svarer dermed til to pooler.

Valget av målfibrinogen avhenger av klinisk sammenheng:

Etter substitusjon bør fibrinogen måles på nytt. Den forventede økningen er lavere enn formelen forutsier, fordi pågående forbruk, blødning og ujevn fordeling i plasma reduserer den faktiske gjenvinningen. I en studie av pasienter som gjennomgikk aortakirurgi med dyp hypotermi og sirkulasjonsstans, var in vivo-gjenvinningen av fibrinogen etter kryopresipitat 61,6 %, det vil si at den observerte økningen i plasma var vel halvparten av den teoretisk beregnede [1]. En pasient som etter formelen skulle øke med 100 mg/dL, kan altså i praksis øke med omtrent 60 mg/dL.

Kryopresipitat er et plasmaholdig produkt som må tines før bruk og transfunderes raskt etter tining, og det bør velges ABO-forlikelig produkt der det er mulig. Logistikken er derfor en reell del av doseringsbeslutningen: tiden fra bestilling til transfusjon kan være betydelig ved massiv blødning, og en beregnet dose som kommer for sent, har begrenset verdi. Fibrinogen er den faktoren som faller først ved massiv blødning, og substitusjonen bør styres av gjentatte målinger eller viskoelastisk testing framfor en enkeltstående beregning.

Validering og ytelse

Doseringsformelen er en teoretisk beregning som ikke er validert i prospektive kliniske studier med systematisk sammenligning av beregnet og målt fibrinogenøkning. De data som finnes, kommer fra observasjonsstudier i spesifikke kliniske sammenhenger.

I traumapopulasjonen viste en studie av Rourke og medarbeidere at pasienter som fikk to pooler kryopresipitat (standarddose i Storbritannia), opprettholdt fibrinogenverdien under fortsatt transfusjon, men forskjellen mot pasienter som ikke fikk kryopresipitat, var ikke signifikant [1]. En militær observasjonsstudie fant at et høyt forhold mellom tilført fibrinogen og erytrocyttransfusjon (minst 0,2 g fibrinogen per enhet erytrocytter) var uavhengig assosiert med bedre overlevelse til utskrivning [1]. En sekundæranalyse av PROMMTT-studien, som inkluderte 1 238 traumepasienter, fant likevel ingen sammenheng mellom kryopresipitat og sykehusdødelighet etter justering for konfunderende faktorer, men flertallet av pasientene fikk ikke kryopresipitat i det hele tatt [1].

En systematisk oversikt fra 2026 identifiserte 134 studier om fibrinogensubstitusjon, hvorav 61 var randomiserte. Bare 13 % av disse evaluerte kryopresipitat, mens 87 % evaluerte fibrinogenkonsentrat. Studiene rapporterte dosering, tidspunkt og definisjoner av hypofibrinogenemi inkonsekvent, noe som vanskeliggjør evidensbaserte doseringsanbefalinger [2]. En tidligere oversikt fra 2020 konstaterte at data om den kliniske effekten av kryopresipitat er begrensede, og at få prospektive randomiserte studier er gjennomført [3].

Samlet betyr dette at formelen gir et rasjonelt utgangspunkt for dosering, men at den faktiske fibrinogenøkningen varierer betydelig på grunn av tre forhold: varierende fibrinogeninnhold per enhet, pågående forbruk ved aktiv blødning og individuell farmakokinetikk.

Begrensninger

Formelen gjelder ikke for barn med betydelig avvikende blodvolum per kilogram. Blodvolumet på 70 mL/kg hos voksne er høyere hos nyfødte (omtrent 80 til 85 mL/kg) og kan være lavere hos eldre pasienter med redusert sirkulerende volum. Ved ekstrem fedme gir bruk av faktisk kroppsvekt en overestimering av plasmavolumet, og idealvekt kan være mer egnet.

Antakelsen om 250 mg fibrinogen per enhet er et idealisert tall. Det reelle innholdet varierer mellom omtrent 150 og 250 mg per enhet, avhengig av donorvariasjon og tilberedningsmetode [1]. Ved poolede eller aferesebaserte produkter kan en pose inneholde flere enkeltdonorekvivalenter, noe som gjør enhetsbegrepet forvirrende hvis produktmerkingen ikke kontrolleres. Lokal verifisering av fibrinogeninnholdet per enhet er nødvendig for at formelen skal gi en pålitelig dose.

Ved aktiv massiv blødning er det kontinuerlige tapet av fibrinogen betydelig, og en dose som teoretisk skulle nå målfibrinogen, kan være utilstrekkelig allerede ved neste måling. Formelen bør derfor betraktes som en initial doseberegning som må følges av gjentatte målinger og titrering.

Kryopresipitat er et poolet produkt som ikke gjennomgår patogenreduksjon. Sikkerhetsrisikoene omfatter overføring av blodbårne patogener og transfusjonsrelatert akutt lungeskade (TRALI) [1]. I flere europeiske land er kryopresipitat derfor tatt ut av bruk til fordel for fibrinogenkonsentrat.

Overgang til fibrinogenkonsentrat

I store deler av Europa er fibrinogenkonsentrat (for eksempel Riastap) førstevalg ved substitusjon av fibrinogen ved ervervet hypofibrinogenemi, og kryopresipitat kan være tilgjengelig ved enkelte blodbanker, men brukes i begrenset omfang. Ved overgang til fibrinogenkonsentrat gjelder en annen doseringslogikk: konsentratet har et standardisert fibrinogeninnhold (vanligvis 1 g per hetteglass) og doseres ut fra mg/kg kroppsvekt framfor antall enheter. Det farmakokinetiske prinsippet er det samme, men usikkerheten i fibrinogeninnhold per dose er betydelig mindre. Konsentratet kan dessuten gis uten tining og uten hensyn til ABO-forlikelighet, noe som i praksis gjør tiden til effektiv substitusjon kortere ved massiv blødning.

Kilder

1. Nascimento B, Goodnough LT, Levy JH. Cryoprecipitate therapy. British Journal of Anaesthesia 2014;113(6):922-934. PMID: 24972790
2. Hess AS, White SK, Crowe EP m.fl. The clinical use of cryoprecipitate and fibrinogen concentrate: A scoping review. Transfusion 2026;66(7):1424-1437. PMID: 42157610
3. Nascimento B, Levy JH, Tien H m.fl. Cryoprecipitate transfusion in bleeding patients. CJEM 2020;22(S2):S4-S11. PMID: 33084562