Binet-stadieinndeling for kronisk lymfatisk leukemi (KLL)

Klinisk bakgrunn

Binet-stadieinndeling dekker to funksjoner på diagnosetidspunktet for kronisk lymfatisk leukemi (KLL): den gir en grov prognostisk vurdering, og den utgjør, sammen med symptomdebut, grunnlaget for beslutningen om når behandling skal startes. Beslutningen er vanskelig uten et strukturert verktøy, fordi KLL har et usedvanlig heterogent klinisk forløp, fra pasienter der overlevelsen ikke skiller seg fra en alders- og kjønnsmatchet normalbefolkning, til pasienter med en median overlevelse på bare to år. Samtidig er standardhåndteringen av asymptomatisk sykdom aktiv overvåkning, slik at en feilaktig risikovurdering ved diagnose enten fører til for tidlig behandling med unødvendige bivirkninger, eller til forsinket behandlingsstart hos pasienter som faktisk trenger den.

Verktøyet bygger utelukkende på klinisk palpasjon og rutinemessig blodstatus, og det var et bevisst valg i utledningsarbeidet: systemet skulle kunne brukes uten bildediagnostikk eller benmargsprøve [1].

Beregning av Binet-stadieinndeling

Fem lymfeknute- og organområder vurderes ved palpasjon: cervikale lymfeknuter, aksillære lymfeknuter, ingvinale lymfeknuter (ensidig eller bilateralt regnes som ett område), milt og lever. Hvert affisert område gir ett poeng. I tillegg kommer hemoglobin og trombocyttall som terskelvariabler.

$$\text{Affiserte områder} = n_{\text{cervikale}} + n_{\text{aksillære}} + n_{\text{ingvinale}} + n_{\text{milt}} + n_{\text{lever}}$$

der hvert ledd er 0 eller 1. Stadieinndelingen følger deretter:

$$\text{Stadium A}: \text{Affiserte områder} < 3 ;\wedge; \text{Hb} \geq 10 ;\wedge; \text{Trombocytter} \geq 100 \times 10^9/\text{L}$$

$$\text{Stadium B}: \text{Affiserte områder} \geq 3 ;\wedge; \text{Hb} \geq 10 ;\wedge; \text{Trombocytter} \geq 100 \times 10^9/\text{L}$$

$$\text{Stadium C}: \text{Hb} < 10 ;\vee; \text{Trombocytter} < 100 \times 10^9/\text{L}$$

Stadium C gjelder altså uavhengig av antall affiserte områder, og det gjenspeiler at anemi og trombocytopeni er de dominerende prognostiske faktorene og veier tyngre enn antallet knuteområder.

Legg merke til at antall lymfocytter ikke inngår i stadieinndelingen. Lymfocytosen hører til diagnosen, som etter iwCLL-kriteriene krever minst 5 × 10⁹/L monoklonale B-lymfocytter i blod, mens Binet-systemet bare beskriver utbredelsen og cytopeniene.

Utledningskohorten besto av to franske pasientserier: en retrospektiv med 99 pasienter og en prospektiv med 196 pasienter [1]. En multivariat Cox-analyse av overlevelse identifiserte trombocytopeni og anemi som de sterkeste risikofaktorene. Blant pasienter uten anemi eller trombocytopeni var antallet affiserte områder signifikant assosiert med prognose. Systemet ble umiddelbart validert i en ekstern kohort på 146 pasienter fra Montserrat og Rozman [1].

Tolkning i praksis

Stadium A betyr ikke at pasienten er uten risiko for progresjon. Den individuelle variasjonen er stor, og en betydelig andel av pasientene i stadium A vil trenge behandling innen fem år. For å bedre prediksjonen av tid til første behandling (TTFT) nettopp i denne gruppen er IPS-E (International Prognostic Score for Early-stage CLL) utviklet. Den kombinerer IGHV-mutasjonsstatus, absolutt lymfocyttall over 15 × 10⁹/L og palpable lymfeknuter, og oppnår en c-statistikk på 0,74 i treningskohorten og 0,70 i valideringskohortene [3].

Stadium C er den eneste kategorien der stadieinndelingen i seg selv er et sterkt argument for å starte utredning med tanke på behandling, siden cytopeniene gjenspeiler infiltrasjon i benmargen eller autoimmun destruksjon. Etter iwCLL-kriteriene fra 2018 er behandlingsbeslutningen likevel formelt knyttet til symptomer og bestemte laboratorieterskler, ikke til stadium i seg selv [4].

I praksis omfatter disse behandlingskriteriene progredierende margsvikt med økende anemi eller trombocytopeni, massiv eller symptomgivende splenomegali eller lymfadenopati, rask progresjon av lymfocytosen med fordoblingstid under 6 måneder, autoimmun cytopeni som ikke responderer på standardbehandling, og allmennsymptomer som vekttap, feber uten infeksjon, nattesvette eller uttalt tretthet. Et høyt lymfocyttall alene er ikke en behandlingsindikasjon.

Årsaken til cytopenien bør alltid vurderes. Autoimmun hemolytisk anemi og immunmediert trombocytopeni behandles annerledes enn margsvikt, selv om stadieinndelingen ikke skiller mellom årsakene.

Validering og ytelse

Binet-stadieinndeling har vært i bruk i over førti år og er validert i mange kohorter. I en sammenlignende studie av 133 KLL-pasienter fant Zengin m.fl. at Binet-systemet viste statistisk signifikante forskjeller i overlevelse mellom alle tre stadier, i motsetning til Rai-systemet, der stadium 0, I og II ikke skilte seg fra hverandre [2]. Fordelingen i den kohorten var stadium A 35, B 40 og C 58 pasienter, med median overlevelse på over 91, 63 og 16 måneder [2].

En systematisk Cochrane-oversikt fra 2020 identifiserte 52 prognostiske modeller for KLL, og 12 av dem hadde ekstern validering [5]. Binet-systemet var ikke blant de tre modellene som ble metaanalysert kvantitativt (CLL-IPI, Barcelona-Brno og MDACC 2007), fordi oversikten var rettet mot sammensatte prognostiske indekser og ikke mot rene stadieinndelinger. Den sammensatte modellen som presterte best, var CLL-IPI, med en samlet c-statistikk på 0,72 (95 prosent KI 0,67 til 0,77) på tvers av sju eksterne valideringsstudier [5]. CLL-IPI inkluderer Binet- eller Rai-stadium som én av fem variabler, ved siden av alder, IGHV-mutasjonsstatus, beta-2-mikroglobulin og TP53-status [4].

I den moderne behandlingsæraen har den prognostiske verdien av Binet-systemet for overlevelse blitt mindre, siden nye målrettede behandlinger (BTK-hemmere, venetoklaks) bedrer utfallet også for høyrisikopasienter [4,6]. Systemet beholder likevel sin rolle som inklusjonskriterium i kliniske studier og som epidemiologisk verktøy. I CLL12-studien ble det for eksempel rekruttert pasienter i Binet stadium A med økt risiko for progresjon til ibrutinib mot placebo [4].

Begrensninger

Binet-stadieinndeling fanger bare opp klinisk tumorbyrde og cytopenier. Den tar ikke hensyn til molekylære prognostiske markører som IGHV-mutasjonsstatus, TP53-mutasjon, del(17p), del(11q) eller kompleks karyotype, som i moderne praksis har sterk prediktiv verdi både for sykdomsforløpet og for valg av behandling [6]. En pasient i Binet stadium A med umutert IGHV og del(17p) har betydelig dårligere prognose enn stadiet alene antyder.

Vurdering ved palpasjon er undersøkeravhengig. Variasjonen mellom undersøkere ved palpabel splenomegali og hepatomegali er dokumentert, og overvektige pasienter kan være vanskelige å vurdere. Bildediagnostikk (ultralyd eller computertomografi) kan påvise lymfadenopati eller organomegali som ikke er palpabel, men Binet-systemet er uttrykkelig definert ut fra palpasjonsfunn, og bildefunn skal ikke erstatte dem i stadieinndelingen.

Systemet ble utledet i en tid før moderne cytogenetikk og målrettede behandlinger. Tallene for median overlevelse fra 1981 (stadium A: normalbefolkning; stadium B: 7 år; stadium C: 2 år) gjenspeiler en ubehandlet eller konvensjonelt kjemoterapibehandlet populasjon, og de stemmer ikke med utfallene i dagens praksis [1,4]. Tallene skal tolkes som historiske referanseverdier, ikke som aktuelle prognoseanslag.

Rai-systemet, den nordamerikanske motparten, har fem stadier og definerer en undergruppe med utmerket prognose (Rai stadium 0, bare lymfocytose) som i Binet-systemet samles i stadium A [2]. I land der begge systemene brukes parallelt, kan dette skape forvirring når studiepopulasjoner sammenlignes.

Kilder

1. Binet JL m.fl. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer 1981. PMID: 7237385
2. Zengin N m.fl. Comparison of Rai and Binet Classifications in Chronic Lymphocytic Leukemia. Hematology 1997. PMID: 27406802
3. Condoluci A m.fl. International prognostic score for asymptomatic early-stage chronic lymphocytic leukemia. Blood 2020. PMID: 32267500
4. Hampel PJ, Parikh SA. Chronic lymphocytic leukemia treatment algorithm 2022. Blood Cancer J 2022. PMID: 36446777
5. Kreuzberger N m.fl. Prognostic models for newly-diagnosed chronic lymphocytic leukaemia in adults: a systematic review and meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev 2020. PMID: 32735048
6. Yun X m.fl. Recent progress of prognostic biomarkers and risk scoring systems in chronic lymphocytic leukemia. Biomarker Research 2020. PMID: 32939265