Prediktiv astmaindeks (API)

Klinisk bakgrunn

Å skille små barn med forbigående piping i brystet fra dem som kommer til å utvikle vedvarende astma i skolealderen er ett av de vanskeligste kliniske problemene innen barnemedisin. Opptil halvparten av alle barn har minst én episode med piping eller hvesende respirasjonslyd i førskolealderen, men bare et mindretall utvikler astma. Spirometri er ikke mulig før omkring fem års alder, og symptomene overlapper med virale luftveisinfeksjoner som er vanlige i samme aldersgruppe. Prediktiv astmaindeks (API) ble utviklet nettopp for å gi en strukturert, klinisk basert risikovurdering i denne gråsonen, der beslutningen om oppfølging, profylaktisk behandling eller avventende holdning ellers blir ren gjetning.

Beregning av Prediktiv astmaindeks

API beregnes som et binært utfall (positivt eller negativt) ut fra to majorkriterier og tre minorkriterier:

$$\text{API positivt} \geq 1 \text{ majorkriterium} \lor \geq 2 \text{ minorkriterier}$$

Majorkriterier (1 poeng hver):

• En forelder med legediagnostisert astma
• Legediagnostisert atopisk dermatitt (eksem)

Minorkriterier (1 poeng hver):

• Legediagnostisert allergisk rhinitt
• Episoder med piping i brystet uavhengig av forkjølelser
• Perifer blodeosinofili $\geq 4,$

Indeksen forutsetter at barnet allerede har tilbakevendende piping i brystet, definert som minst fire episoder i løpet av det siste året, hvorav minst én er legeverifisert. Dette tilsvarer den "stringente" indeksen i den opprinnelige studien, der hyppig piping i de tre første leveårene var et krav for at indeksen i det hele tatt skulle beregnes.

API ble utledet av Tucson Children's Respiratory Study (TCRS), en uselektert fødselskohort i Arizona med 1 246 barn rekruttert fra 1980 til 1984 [1]. Utfallet var aktiv astma ved 6 til 13 års alder, definert som legediagnostisert astma rapportert i årlige spørreskjemaer. I utledningskohorten hadde 76 % av barna med positiv stringent indeks aktiv astma ved minst én oppfølging i skoleårene, mens over 95 % av barna med negativ stringent indeks aldri fikk aktiv astma mellom 6 og 13 års alder [1].

Eosinofilkriteriet forutsetter en differensialtelling av leukocytter, og andelen eosinofile kan påvirkes forbigående av pågående infeksjon, av systemiske glukokortikoider og av annen atopisk sykdom. Verdien bør derfor helst måles i en symptomfri periode, og en enkeltmåling nær grensen på $4,$ bør tolkes med forsiktighet.

Tolkning i praksis

API er konstruert som et screeninginstrument med vekt på den negative prediktive verdien. En negativ indeks betyr at vedvarende astma i skolealderen er lite sannsynlig, og den kan brukes til å berolige familier og begrunne en avventende holdning uten profylaktisk behandling. En positiv indeks markerer en betydelig forhøyet risiko og bør føre til regelmessig oppfølging med økt oppmerksomhet.

Det er viktig å merke seg at API ikke diagnostiserer astma. Den angir sannsynligheten for framtidig astma hos et barn som allerede har tilbakevendende piping, og skal ikke brukes som en diagnostisk test i seg selv.

En positiv indeks er heller ikke i seg selv en behandlingsindikasjon. Beslutningen om å starte inhalasjonssteroid hos et førskolebarn hviler på symptombyrden, antallet og alvorlighetsgraden av episodene og behovet for akutt behandling, og den etablerte framgangsmåten er et tidsavgrenset behandlingsforsøk med planlagt revurdering av effekten. API er et hjelpemiddel til å vurdere prognosen og intensiteten i oppfølgingen, ikke en erstatning for denne vurderingen. Kriteriene bør dokumenteres i journalen slik at indeksen kan beregnes på nytt senere, ettersom nye atopiske manifestasjoner kan endre resultatet over tid.

Validering og ytelse

I utledningskohorten var en positiv stringent indeks forbundet med en 4,3 til 9,8 ganger økt odds for aktiv astma ved 6 til 13 års alder sammenlignet med negativ indeks [1]. Den negative prediktive verdien var høy: over 95 % av barna med negativ stringent indeks utviklet ikke astma i skoleårene. Sensitiviteten var imidlertid lav, rapportert til 15 til 28 %, ved en spesifisitet på 96 til 97 % [2].

I en ekstern validering innenfor Cincinnati Childhood Allergy and Air Pollution Study (CCAAPS), en høyrisikofødselskohort med 589 barn der minst én forelder var atopisk, ble en tilpasset variant av API (ucAPI) brukt til å forutsi objektivt bekreftet astma ved 7 års alder [2]. Her var sensitiviteten høyere (44 %) og spesifisiteten 94 %, med en positiv prediktiv verdi på 60 % og negativ prediktiv verdi på 89 %. Den justerte oddsratioen for astma ved 7 års alder var 13,3 (95 % KI 7,0 til 25,2) for positiv ucAPI [2]. Kohorten skiller seg fra TCRS ved at den er selektert for atopisk arvelighet, noe som delvis forklarer den høyere sensitiviteten.

En retrospektiv validering ved Mayo Clinic (Olmsted County) omfattet 105 barn, der 85,7 % var hvite [3]. API var oppfylt hos 14,3 %, mens 31,4 % oppfylte etablerte astmakriterier (PAC). Samsvaret var 89,5 % med kappa 0,66. Studien var liten og basert på et bekvemmelighetsutvalg, men støtter at API har rimelig samsvar med kliniske astmakriterier også i retrospektiv bruk.

En systematisk oversikt fra 2019 identifiserte bare tre eksternt validerte verktøy for astmaprediksjon: API, PIAMA og Leicester-verktøyet [4]. Oversikten fant at ytelsen varierte betydelig mellom kohorter, særlig når det gjaldt sensitivitet og positiv prediktiv verdi, og at definisjonene av utfallet var ulike mellom studiene. Samlet ble de validerte verktøyene vurdert å ha begrenset prediktiv nøyaktighet [4].

En modifisert versjon, mAPI, ble utviklet for PEAK-studien og erstatter legediagnostisert allergisk rhinitt med kvantifiserbar allergisk sensibilisering (IgE eller prikktest mot aeroallergener og matvarer), og krever minst fire episoder med piping per år [5]. I en evaluering innenfor COAST-kohorten (289 nyfødte med atopisk arvelighet) hadde mAPI en positiv likelihood ratio på opptil 55 for astma ved 8 års alder, mot 7,4 for den opprinnelige API ved 6 års alder [5]. Den negative likelihood ratioen holdt seg likevel høy (0,82 til 0,90), noe som innebærer at et negativt resultat ikke senker sannsynligheten for astma på en klinisk meningsfull måte [5].

Begrensninger

API gjelder for barn under 3 år med tilbakevendende piping i brystet. Den er ikke validert for eldre førskolebarn, for barn med enkeltstående episoder med piping eller for barn uten anamnese på tilbakevendende piping. Indeksen er utledet av en nordamerikansk fødselskohort fra tidlig på 1980-tallet, og overførbarheten til andre populasjoner og helsetjenester er ikke fullt ut evaluert [4].

De vanligste feilbrukene er:

• Å bruke API som en diagnostisk test for astma. Indeksen predikerer framtidig astmarisiko, den stiller ikke diagnosen.
• Å bruke indeksen på barn som ikke oppfyller kravet om tilbakevendende piping. Uten minst fire episoder i løpet av det siste året er indeksen ikke validert.
• Å overtolke et negativt resultat som en garanti. Selv om den negative prediktive verdien er høy, er den ikke 100 %, og risikoen kan endre seg over tid, særlig dersom nye atopiske manifestasjoner kommer til.
• Å forveksle API med mAPI. Den modifiserte versjonen krever allergologisk testing og har en annen sammensetning. Kalkulatoren her bruker den opprinnelige API med legediagnostiserte tilstander, ikke IgE-basert sensibilisering.

Et metodologisk problem som er påpekt i systematiske oversikter, er at astmautfallet i de fleste valideringsstudiene defineres ut fra foreldrerapport eller legediagnose, ikke ut fra objektive målinger som spirometri eller metakolintest [4]. Dette gjelder også utledningsstudien. I den eneste studien som brukte objektivt bekreftet astma (CCAAPS), var sammensetningen av indeksen modifisert [2], og direkte sammenligninger av ytelsen mellom original-API og objektivt verifiserte utfall mangler derfor.

En ytterligere begrensning er at flere av kriteriene bygger på legediagnoser som er stilt tidligere, og på foreldrenes beretning om episoder og om astma hos foreldrene. Både diagnosepraksis og hvor godt familien husker tidligere episoder varierer, og det gjør indeksen avhengig av kvaliteten på anamnesen. To klinikere kan derfor komme til ulikt resultat for samme barn, og dette bør tas med i vurderingen når indeksen brukes som grunnlag for å berolige en familie.

Kilder

1. Castro-Rodriguez JA, Holberg CJ, Wright AL, Martinez FD. A clinical index to define risk of asthma in young children with recurrent wheezing. Am J Respir Crit Care Med. 2000. PMID: 11029352
2. Amin P, Levin L, Epstein T m.fl. Optimum predictors of childhood asthma: persistent wheeze or the Asthma Predictive Index? J Allergy Clin Immunol Pract. 2014. PMID: 25439361
3. Wi CI, Park MA, Juhn YJ. Development and initial testing of Asthma Predictive Index for a retrospective study: an exploratory study. J Asthma. 2015. PMID: 25158051
4. Colicino S, Munblit D, Minelli C m.fl. Validation of childhood asthma predictive tools: A systematic review. Clin Exp Allergy. 2019. PMID: 30657220
5. Chang TS, Lemanske RF Jr, Guilbert TW m.fl. Evaluation of the modified asthma predictive index in high-risk preschool children. J Allergy Clin Immunol Pract. 2013. PMID: 24187656