4C Mortality Score for covid-19

Klinisk bakgrunn

4C Mortality Score ble utviklet for å dekke et konkret behov tidlig i covid-19-pandemien: ved innleggelse raskt og med enkelt tilgjengelige variabler å kunne skille pasienter med høy dødsrisiko fra dem som klarer seg uten intensivbehandling. Verktøyet ble utviklet av ISARIC Coronavirus Clinical Characterisation Consortium (ISARIC-4C) og publisert i september 2020 [1]. Hensikten var ikke bare å identifisere høyrisikopasienter, men i like stor grad å kunne skille ut med sikkerhet dem som har så lav dødelighetsrisiko at avansert overvåkning ikke er berettiget. I den opprinnelige kohorten var dødeligheten 32 % i utledningsgruppen og 30 % i valideringsgruppen [1], noe som understreker at verktøyet ble utviklet i en populasjon med betydelig dødelighet og uten tilgang til vaksine eller spesifikk antiviral behandling.

Beregning av 4C Mortality Score

Skåren er en sum av åtte variabler som alle kan innhentes ved den initiale vurderingen i sykehus:

$$\text{4C} = \text{Alder} + \text{Kjønn} + \text{Komorbiditet} + \text{Respirasjonsfrekvens} + \text{SpO}_2 + \text{GCS} + \text{Urea} + \text{CRP}$$

Variablene skåres slik:

Komorbiditetene defineres etter en modifisert Charlson-indeksliste og omfatter kronisk hjertesykdom, kronisk lungesykdom (unntatt astma), kronisk nyresykdom, lett til alvorlig leversykdom, nevrologisk sykdom, bindevevssykdom, diabetes, hiv/aids, malignitet, demens og fedme [1].

Utledningskohorten besto av 35 463 voksne pasienter innlagt med covid-19 ved 260 sykehus i England, Skottland og Wales mellom 6. februar og 20. mai 2020, med en valideringskohort på 22 361 pasienter inkludert fra 21. mai til 29. juni 2020 [1]. Det modellerte utfallet var sykehusdødelighet uten tidsgrense. Skåren går fra 0 til 21, og de fire risikobåndene ble definert som lav (0-3), intermediær (4-8), høy (9-14) og svært høy (≥15) risiko [1].

Tolkning i praksis

Kalkulatoren gir en skår som svarer til en forventet sykehusdødelighet. I utledningens valideringskohort fordelte dødeligheten seg slik [1]:

En skår på ≤3 har en negativ prediktiv verdi på 99 % for sykehusdødelighet [1], noe som gjør verktøyet særlig nyttig for å identifisere pasienter der lav risiko kan fastslås med trygghet. En verdi ≥15 har en positiv prediktiv verdi på 62 % [1].

To praktiske presiseringer er avgjørende for at skåren skal bli riktig. Oksygenmetningen skal måles på romluft; hos en pasient som alt får oksygen, mister variabelen sin mening, og da må skåren tolkes med dette forbeholdet eller baseres på den første målingen før oksygen ble gitt. Ureaverdien er serumurea i mmol/L, ikke BUN i mg/dL, og en forveksling av de to flytter pasienten flere poeng i skåren.

Skåren inneholder verken bildediagnostikk, D-dimer eller blodgass. Dette var et bevisst valg, og det er grunnen til at verktøyet kan brukes i den innledende vurderingen før svar på mer ressurskrevende undersøkelser foreligger.

Validering og ytelse

I utledningsstudien ble det oppnådd en AUC på 0,79 (95 % KI 0,78-0,79) i utledningskohorten og 0,77 (95 % KI 0,76-0,77) i valideringskohorten [1]. Kalibreringen var utmerket i valideringskohorten, med calibration-in-the-large = 0 og kalibreringshelning = 1,0 [1]. Skåren var bedre enn 15 eksisterende risikostratifiseringsverktøy, blant dem SOFA, NEWS og CURB-65, som i den samme kohorten hadde AUC mellom 0,61 og 0,76 [1].

Flere eksterne valideringsstudier har bekreftet ytelsen. I en amerikansk multikohort fra RECOVER-nettverket, med 6 802 pasienter ved 99 akuttmottak i 27 delstater mellom mars og september 2020, var AUC 0,786 (95 % KI 0,773-0,799), altså sammenlignbar med originalkohorten [2]. Dødeligheten var imidlertid lavere i RECOVER-kohorten (16,9 % mot 30,1 % i den britiske valideringskohorten), noe som førte til en gjennomsnittlig overestimering av risiko på 6,0 prosentpoeng når de opprinnelige dødelighetsanslagene ble brukt [2]. Dersom CRP-komponenten ble fjernet, holdt diskrimineringen seg (AUC 0,776), mens kalibreringen ble klart bedre, med en gjennomsnittlig prediksjonsfeil på bare 0,7 prosentpoeng [2].

I en mindre amerikansk enkeltsenterkohort fra Philadelphia (n = 426, overveiende svart befolkning, mars til juni 2020) var AUC 0,85 (95 % KI 0,79-0,89) [3]. En tendens til overestimering av dødelighet ble også sett her, særlig ved skår <15 [3]. En kanadisk kohort fra sørlige Ontario (n = 959, mars 2020 til juni 2021) bekreftet AUC 0,77 (95 % KI 0,74-0,80) med dødelighet per risikobånd nær de opprinnelige: lav 0 %, intermediær 8,0 %, høy 27,2 % og svært høy 54,2 % [4]. AUC holdt seg gjennom tre pandemibølger (bølge 1: 0,81; bølge 2: 0,74; bølge 3: 0,76) uten statistisk signifikant forverring [4].

Begrensninger

4C Mortality Score er utformet for voksne pasienter ved den initiale innleggelsen i sykehus. Den gjelder ikke for barn, ikke for triage utenfor sykehus og ikke for pasienter som allerede behandles på intensivavdeling, der dynamiske utfallsmål som SOFA eller APACHE er bedre egnet.

Alle eksterne valideringsstudier viser en tendens til overestimering av dødelighet når skåren brukes på kohorter med lavere dødelighet enn utledningspopulasjonen [2, 3]. Dette er særlig relevant for populasjoner behandlet etter at vaksinene kom, med nye antivirale legemidler og med deksametason som standardbehandling ved hypoksi. I den kanadiske kohorten, som strakte seg inn i 2021 med pågående vaksinering og spredning av alfavarianten, holdt diskrimineringen seg, men med en numerisk lavere AUC under bølge 2 [4]. Forfatterne av RECOVER-studien anbefalte å fjerne CRP-komponenten for å bedre kalibreringen i populasjoner med lavere dødelighet [2], men kalkulatoren her beholder den opprinnelige formelen med alle åtte variabler.

Dette gir en praktisk tolkningsregel for bruk i dag: risikorekkefølgen mellom pasienter er fortsatt pålitelig, mens de absolutte dødelighetstallene fra 2020 overvurderer risikoen i en vaksinert befolkning behandlet med dagens legemidler. Skåren er derfor fortsatt brukbar til å prioritere mellom pasienter, men tallene bør ikke formidles til pasient eller pårørende som en individuell prognose.

Komorbiditetslisten ekskluderer astma fra kronisk lungesykdom, noe som kan føre til at risikoen undervurderes hos noen pasienter med alvorlig astma. Definisjonen av fedme varierte mellom studiene; i originalstudien ble klinisk vurdert fedme brukt [1], mens noen valideringsstudier brukte BMI ≥30 [3] eller BMI ≥40 [2].

Verktøyet gir et statisk risikobilde på ett tidspunkt. Det erstatter ikke klinisk vurdering av dynamiske faktorer som hvor raskt respirasjonssvikten utvikler seg, forverring av gassutvekslingen eller respons på behandling. Skåren skal ses som en støtte for initial ressursfordeling og beslutninger om behandlingsnivå, ikke som et prediksjonsverktøy for utfallet hos den enkelte pasienten.

Kilder

1. Knight SR, Ho A, Pius R m.fl. Risk stratification of patients admitted to hospital with covid-19 using the ISARIC WHO Clinical Characterisation Protocol: development and validation of the 4C Mortality Score. BMJ 2020;370:m3339. PMID: 32907855
2. Gordon AJ, Govindarajan P, Bennett CL m.fl. External validation of the 4C Mortality Score for hospitalised patients with COVID-19 in the RECOVER network. BMJ Open 2022;12:e054700. PMID: 35450898
3. Riley JM, Moeller PJ, Crawford AG m.fl. External validation of the COVID-19 4C mortality score in an urban United States cohort. Am J Med Sci 2022;364:409-413. PMID: 35500663
4. Jones A, Pitre T, Junek M m.fl. External validation of the 4C mortality score among COVID-19 patients admitted to hospital in Ontario, Canada: a retrospective study. Sci Rep 2021;11:18638. PMID: 34545103