Arytmogen høyre ventrikkelkardiomyopati/-dysplasi (ARVC, ARVD)

Arytmogen høyre ventrikkelkardiomyopati / dysplasi (ARVC, ARVD)

Arytmogen høyre ventrikkelkardiomyopati (ARVC) regnes som en genetisk kardiomyopati som hovedsakelig rammer høyre ventrikkel. ARVC kjennetegnes av et gradvis tap av myokardceller, som erstattes av fett og fibrøst vev. Denne prosessen begynner i epikardiet og beveger seg gradvis mot endokardiet. Etter hvert som fettvevet erstattes, blir ventrikkelveggen tynnere, og ventrikkelen begynner å utvide seg. Omtrent 50 % av tilfellene viser biventrikulær kardiomyopati, selv om sykdommen er mindre uttalt i venstre ventrikkel. I sjeldne tilfeller er tilstanden begrenset til venstre ventrikkel. ARVC forårsaker ventrikkeltakykardi og plutselig hjertestans; sykdommen er en av de vanligste årsakene til plutselig hjertestans blant ungdom og idrettsutøvere (hypertrofisk kardiomyopati er den vanligste årsaken).

Genetiske mutasjoner ved ARVC

Minst 13 gener har vært involvert i ARVC. De fleste av disse er gener som koder for desmosomale proteiner. Desmosomet er en komponent i mellomskiven som forbinder myokardcellene mekanisk og elektrisk. De fleste mutasjonene nedarves autosomalt dominant, med varierende penetrans og ekspressivitet. Det finnes recessive former, selv om de er sjeldne (Naxos sykdom, Carvajals syndrom). Prevalensen av ARVC er mellom 0,02 og 0,05 % i Europa (Corrado et al.). ARVC er mer ondartet hos menn, og årsaken til dette er fortsatt uklar.

Genmutasjoner kan bekreftes hos omtrent 60 % av personer med ARVC. Mutasjoner i det desmosomale genet PKP2 er det vanligste. Mutasjoner i ikke-desmosomale gener er mindre vanlige. Følgende gener er assosiert med ARVC:

• CTNNA3
• DES
• DSC2
• DSG2
• DSP
• JUP
• LMNA
• PKP2
• PLN
• RYR2
• TGFB3
• TMEM43
• TTN

Kliniske kjennetegn ved ARVC

ARVC er vanligvis skjult (asymptomatisk) i barne- og ungdomsårene og blir symptomatisk mellom andre og fjerde leveår. På samme måte kan høyre hjertekammer fremstå som funksjonelt og morfologisk normalt ved ekkokardiografi og MR-undersøkelse av hjertet i løpet av de to første tiårene av livet.

Den vanligste debutsymptomen er hjertebank eller synkope. ARVC kan imidlertid forårsake ventrikulær takykardi, som kan degenerere til ventrikkelflimmer i alle aldre. Trening eller annen aktivitet som forårsaker adrenerg stimulering, øker risikoen for synkope, ventrikulære arytmier og plutselig hjertestans.

ARVC kan forårsake ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer og plutselig hjertestans i alle aldre. Hjertebank, synkope eller hjertestans – særlig under fysisk aktivitet – hos en ung voksen person med T-bølgeinversjoner i V1-V4 eller andre EKG-forandringer (se nedenfor) bør føre til mistanke om ARVC.

Det gradvise tapet av myokard fører til ventrikkeldilatasjon og høyre hjertesvikt. Biventrikulær hjertesvikt er mindre vanlig.

EKG ved ARVC

• T-bølgeinversjon i avledning V1 til V4.
• Epsilon-bølge, en sen depolarisering/potensial som oppstår mellom slutten av QRS-komplekset og begynnelsen av T-bølgen, i avledning V1 og V2 (figur 1).
• Terminal aktiveringsvarighet (TAD), definert som intervallet mellom nadir (laveste punkt) av S-bølgen og slutten av depolariseringen, er forlenget (>55 ms i V1-V2). Se figur 2.
• Epsilon-bølge og forlenget TAD tyder sterkt på ARVC.
• Lav spenning i ekstremitetsavledningen.
• Pasienter med ARVC viser hyppige premature ventrikulære kontraksjoner (PVC), som kan utvikle seg til monomorf ventrikkeltakykardi (VT).
• Ventrikulær takykardi ved ARVC har LBBB-morfologi, med negative T-bølger i V1 til V4.
• PVC og ventrikkeltakykardi kan provoseres av fysisk adrenerg stimulering, f.eks. fysisk aktivitet.

Ekkokardiografi ved ARVC

Ekkokardiografi viser en global dilatasjon av høyre ventrikkel. Venstre ventrikkel og septum er vanligvis skånet. Regionale veggbevegelsesforstyrrelser – dvs. hypokinesi, dyskinesi og kinesi – kan også sees. Ved uttalt fibrofettutskiftning utvikles ventrikulær aneurisme.

Siden ekkokardiografi ikke er tilstrekkelig for visualisering av høyre ventrikkel, er magnetisk resonanstomografi (MR) den foretrukne avbildningsteknikken. Graden av fibrofettutskiftning kan estimeres ved hjelp av sen gadoliniumforsterkning.

Differensialdiagnoser til ARVC

• Idiopatisk RVOT-VT (ventrikulær takykardi med utgangspunkt i RVOT).
• Sarkoidose.
• Medfødt hjertesykdom med høyre ventrikkelbelastning.

Diagnostiske kriterier for ARVC

Diagnosen er basert på kliniske data, EKG, genetiske analyser og MR av hjertet. Gjeldende kriterier (godkjent av ESC, AHA, ACC) bruker større og mindre kriterier, inndelt i 6 kategorier. Basert på funnene kan sannsynligheten for ARVC graderes som mulig, borderline eller definitiv:

• Definitiv ARVC: 2 større, eller 1 større og 2 mindre, eller 4 mindre fra ulike kategorier
• Grense-ARVC: 1 alvorlig og 1 mindre alvorlig, eller 3 mindre alvorlige fra ulike kategorier.
• Mulig ARVC: 1 major eller 2 minor fra ulike kategorier

Tabell 1. Kriterier for ARVC

Kategoriene er nummerert fra 1 til 6.

• KATEGORI 1: Global eller regional dysfunksjon og strukturell endring†
  • 2D ekkokardiografi
    • Hovedkriterier: Regional RV-akinesi, dyskinesi eller aneurisme og ett av følgende (sluttdiastole): PLAX RVOT ≥32 mm (≥19 mm per kvadratmeter når korrigert for kroppsoverflate), PSAX RVOT ≥36 mm (≥21 mm per kvadratmeter når korrigert for kroppsoverflate), eller fraksjonert arealendring på ≤33 %.
    • Mindre viktige kriterier: Regional RV-akinesi eller -dyskinesi og ett av følgende (sluttdiastole): PLAX RVOT 29 til <32 mm (16 til <19 mm per kvadratmeter når korrigert for kroppsoverflate), PSAX RVOT 32 til <36 mm (18 til <21 mm per kvadratmeter når korrigert for kroppsoverflate), eller fraksjonell arealendring på 34 til 40 %.
  • MR (magnetisk resonanstomografi)
    • Viktige kriterier: Regional RV-akinesi eller -dyskinesi eller dyssynkron RV-kontraksjon og ett av følgende: Forholdet mellom RV-endediastolisk volum og kroppsoverflate ≥110 ml per kvadratmeter (mannlige pasienter) eller ≥100 ml per kvadratmeter (kvinnelige pasienter), eller RV-ejeksjonsfraksjon ≤40 %.
    • Mindre viktige kriterier: Regional RV-akinesi eller -dyskinesi eller dyssynkron RV-kontraksjon og ett av følgende: Forholdet mellom RV-endediastolisk volum og kroppsoverflate 100 til <110 ml per kvadratmeter (mannlige pasienter) eller 90 til <100 ml per kvadratmeter (kvinnelige pasienter), eller RV-ejeksjonsfraksjon 41 til 45 %.
  • Angiografi av høyre ventrikkel
    • Viktige kriterier: Regional RV-akinesi, dyskinesi eller aneurisme.
• KATEGORI 2: Karakterisering av vev
  • Hovedkriterier: <60 % gjenværende myocytter ved morfometrisk analyse (eller <50 %, hvis estimert) og fibrøs erstatning av den frie veggen i RV-myokardiet, med eller uten fetterstatning av vev, i minst én endomyokardial biopsiprøve.
  • Mindre viktige kriterier: 60 til 75 % gjenværende myocytter, basert på morfometrisk analyse (eller 50 til 65 %, hvis estimert) og fibrøs erstatning av den frie veggen i RV-myokardiet, med eller uten erstatning av fettvev, i minst én endomyokardial biopsiprøve.
• KATEGORI 3: Repolarisasjonsforstyrrelser
  • Hovedkriterier: Inverterte T-bølger i høyre prekordiale avledninger (V1, V2 og V3) eller senere hos pasienter eldre enn 14 år (i fravær av komplett høyre grenblokk, QRS ≥120 msek).
  • Mindre viktige kriterier: Inverterte T-bølger i avledning V1 og V2 hos pasienter eldre enn 14 år (i fravær av komplett høyre grenblokk) eller i V4, V5 eller V6; inverterte T-bølger i avledning V1, V2, V3 og V4 hos pasienter eldre enn 14 år (i nærvær av komplett høyre grenblokk).
• KATEGORI 4: Depolarisering og ledningsforstyrrelser
  • Hovedkriterier: Epsilon-bølge (reproduserbare signaler med lav amplitude fra slutten av QRS-komplekset til begynnelsen av T-bølgen) i høyre prekordiale avledninger (V1, V2 og V3).
  • Mindre viktige kriterier: Sene potensialer på signalgjennomsnittlig EKG i minst én av tre parametere i fravær av en QRS-kompleksvarighet på ≥110 ms på standard-EKG; filtrert QRS-kompleksvarighet, ≥114 ms; varighet av terminalt QRS-kompleks <40 μV (signalvarighet med lav amplitude), ≥38 ms; rot-middelkvadratspenning av terminal 40 msek, ≤20 μV; terminal aktiveringsvarighet av QRS-kompleks, ≥55 msek, målt fra nadir av S-bølgen til slutten av QRS-komplekset, inkludert R′, i V1, V2 eller V3, i fravær av fullstendig høyre grenblokk.
• KATEGORI 5: Arytmier
  • Hovedkriterier: Ikke-vedvarende eller vedvarende ventrikulær takykardi med venstre grenblokk og overliggende aksemønster (negativt eller ubestemt QRS-kompleks i avledning II, III og aVF og positivt QRS-kompleks i avledning aVL).
  • Mindre viktige kriterier: Ikke-vedvarende eller vedvarende ventrikulær takykardi med RV-utstrømningskonfigurasjon med venstre grenblokk og inferiort aksemønster (positivt QRS-kompleks i avledning II, III og aVF og negativt QRS-kompleks i avledning aVL) eller ukjent akse, eller >500 ventrikulære ekstrasystoler per 24 timer (på Holter-monitorering).
• KATEGORI 6: Familieanamnese
  • Hovedkriterier: ARVC bekreftet hos en førstegradsslektning som oppfyller gjeldende arbeidsgruppekriterier, ARVC bekreftet patologisk ved obduksjon eller kirurgi hos en førstegradsslektning, eller identifisering av en patogen mutasjon som er kategorisert som assosiert eller sannsynlig assosiert med ARVC hos pasienten som er under evaluering‡.
  • Mindre viktige kriterier: Anamnese med ARVC hos en førstegradsslektning der det ikke er mulig eller praktisk å avgjøre om gjeldende arbeidsgruppekriterier er oppfylt, prematur plutselig død (ved <35 års alder) på grunn av mistenkt ARVC hos en førstegradsslektning, eller ARVC bekreftet patologisk eller etter gjeldende arbeidsgruppekriterier hos en andregradsslektning.

Tabellen er tilpasset fra Marcus etal.

Diagnosen arytmogen høyre ventrikkel-kardiomyopati (ARVC) anses som sikker hvis pasienten oppfyller to hovedkriterier, ett hovedkriterium og to mindre kriterier eller fire mindre kriterier fra ulike kategorier; diagnosen anses som borderline hvis pasienten oppfyller ett hovedkriterium og ett mindre kriterium eller tre mindre kriterier fra ulike kategorier, og diagnosen klassifiseres som mulig hvis pasienten oppfyller ett hovedkriterium eller to mindre kriterier fra ulike kategorier. EKG står for elektrokardiogram, PLAX for parasternalt langakset bilde, PSAX for parasternalt kortakset bilde, RV for høyre ventrikkel og RVOT for RV-utstrømningskanalen.

† Hypokinesi er ikke inkludert i denne eller senere definisjoner av regionale veggbevegelsesavvik i RV for de foreslåtte modifiserte kriteriene.
‡ En patogen mutasjon er en DNA-endring assosiert med ARVC som endrer eller forventes å endre det kodede proteinet, som ikke er observert eller er sjelden i en stor, ikke-ARVC-kontrollpopulasjon, og som enten endrer eller forventes å endre proteinets struktur eller funksjon, eller som har vist kobling til sykdomsfenotypen i en konklusiv stamtavle (dvs. en stamtavle som gir konklusive bevis på en mendelsk nedarving av sykdomsfenotypen).

Behandling av ARVC

Behandlingen av ARVC er først og fremst fokusert på å forebygge plutselig hjertestans. Det finnes ingen randomiserte, kontrollerte kliniske studier som støtter bruk av antiarytmika. Betablokkere har ingen antiarytmiske effekter, men foreskrives likevel til de fleste pasienter med ARVC på grunn av deres evne til å redusere effekten av adrenerg stimulering i hjertet. En ICD bør vurderes hos pasienter som har opplevd synkope, venstre ventrikkeldysfunksjon eller risikofaktorer for plutselig hjertestans. Høyre hjertesvikt behandles som HFREF (hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon).