Myotonia congenita: diagnostikk og behandling

Sammendrag

Myotonia congenita er en sjelden, arvelig skjelettmuskelkanalopati forårsaket av funksjonsnedsettende varianter i CLCN1, som koder for kloridkanalen ClC-1. Sykdommen arves autosomalt dominant (tradisjonelt kalt Thomsens sykdom) eller autosomalt recessivt (Beckers sykdom). Kjernesymptomet er forsinket muskelrelaksasjon etter kontraksjon. Stivheten er vanligvis mest uttalt når en bevegelse starter etter hvile og avtar ved gjentatte kontraksjoner, det såkalte oppvarmingsfenomenet. Recessiv sykdom er ofte alvorligere og kan gi forbigående svakhet i de første sekundene etter bevegelsesstart [1].

Diagnosen baseres på typisk anamnese og kliniske funn, myotone utladninger ved nåle-EMG (elektromyografi) samt genetisk verifisering. CLCN1 og SCN4A bør vanligvis analyseres parallelt, fordi kloridkanalmyotoni overlapper klinisk med natriumkanalmyotoni og paramyotonia congenita. Ved mistanke om recessiv sykdom og bare én påvist CLCN1-variant skal analysen suppleres med kopitallsanalyse for eksonovergripende delesjoner eller duplikasjoner. Myoton dystrofi må aktivt utelukkes ved progressiv svakhet, katarakt, arytmi, respirasjonsaffeksjon, kognitive symptomer eller annen multisystemsykdom [1].

Milde symptomer håndteres med informasjon, planlagt oppvarming og redusert eksponering for individuelle utløsende faktorer. Ved funksjonsbegrensende stivhet, fall, smerte eller forbigående svakhet er meksiletin eller lamotrigin førstevalgsalternativer. Meksiletin har den mest omfattende placebokontrollerte dokumentasjonen, mens lamotrigin har sammenlignbar symptomlindring i studier, men ikke formelt er vist å være ikke underlegen meksiletin [2–6]. Behandlingen skal individualiseres og følges med pasientrapportert stivhet, praktiske funksjonstester og bivirkningskontroll. Før anestesi skal pasient og anestesilege kjenne diagnosen. Suksametonium skal unngås fordi det kan framkalle generalisert myotoni og alvorlig masseterspasme [7].

Bakgrunn og epidemiologi

Myotonia congenita hører til de ikke-dystrofiske myotoniene, en gruppe monogene skjelettmuskelkanalopatier uten den progressive muskeldystrofien og multisystemaffeksjonen som kjennetegner myoton dystrofi. Gruppen omfatter dels CLCN1-relatert kloridkanalmyotoni, dels SCN4A-relatert natriumkanalmyotoni og paramyotonia congenita [1,8].

Nasjonale anslag for punktprevalensen av samtlige ikke-dystrofiske myotonier ligger omkring 0,75 per 100 000 innbyggere i Storbritannia og 1,70 per 100 000 i Nederland. Prevalensen kan være betydelig høyere i geografisk isolerte populasjoner gjennom grunnleggereffekter [1]. Eksakte svenske prevalensdata mangler i den gjennomgåtte litteraturen.

Sykdommen kan debutere fra spedbarnsalder til voksen alder, men symptomene begynner oftest i løpet av det første tiåret av livet. I en prospektiv kohort var medianalderen for debut av stivhet omkring 10 år ved kloridkanalmyotoni, sammenlignet med omkring 5 år ved natriumkanalmyotoni [9]. Mild dominant sykdom kan forbli udiagnostisert langt opp i voksen alder. Diagnosen kan da aktualiseres gjennom en komplikasjon ved anestesi, utredning av muskelstivhet eller genetisk diagnostikk hos en slektning.

Dominant og recessiv sykdom

Den tradisjonelle inndelingen bygger på arvegang:

Fenotypen kan ikke alltid forutsies ut fra arvegangen. Samme variant kan gi varierende symptomer innenfor én familie, og visse varianter har både dominant og recessiv fenotype. I en nyere gresk kohort hadde 84 prosent recessiv og 16 prosent dominant sykdom, men fordelingen påvirkes av henvisningsmønster og populasjonsspesifikke varianter [10]. Mer enn 200 sykdomsassosierte CLCN1-varianter er beskrevet, spredt over hele genet [11]. En italiensk kohort med 106 probander identifiserte 75 ulike varianter, noe som illustrerer den genetiske heterogeniteten [12].

Patofysiologi

ClC-1 uttrykkes nesten utelukkende i skjelettmuskulatur og står for hoveddelen av muskelmembranens hvilekonduktans. Under normal muskelaktivitet akkumuleres kalium i T-tubuli. Kloridkonduktansen motvirker da etterdepolarisering og stabiliserer membranpotensialet.

Funksjonsnedsettende CLCN1-varianter reduserer kloridkonduktansen. Kaliumakkumuleringen etter et aksjonspotensial kan dermed framkalle en ny depolarisering og gjentatte aksjonspotensialer. Denne hypereksitabiliteten gir de repetitive, tiltakende og avtakende utladningene som høres og ses som elektrisk myotoni ved nåle-EMG [1,11].

ClC-1 fungerer som en dimer. Mange dominant arvede varianter utøver en dominant negativ effekt, der den endrede subenheten svekker funksjonen også hos den normale subenheten. Recessive varianter gir ofte et allel som ikke produserer en fungerende kanal. Et enkelt recessivt allel gir vanligvis tilstrekkelig kloridkonduktans for å forhindre klinisk myotoni [1,11].

Noen varianter påvirker kanalens åpning og lukking, mens andre svekker folding, intracellulær transport eller stabilitet i cellemembranen. Sammenhengen mellom variant, laboratoriemålt kanalfunksjon og klinisk alvorlighetsgrad er derfor ikke lineær [11]. Ufullstendig penetrans, modifiserende varianter og kjønnsforskjeller kan ytterligere komplisere genetisk veiledning. Heterozygote bærere av recessive varianter kan for eksempel mangle kliniske symptomer, men likevel ha myotone utladninger ved EMG [13].

Klinisk bilde

Muskelstivhet og oppvarmingsfenomen

Myotoni innebærer forsinket relaksasjon etter villet kontraksjon eller mekanisk stimulering. Pasienten beskriver ofte at:

• beina låser seg når vedkommende begynner å gå etter å ha sittet
• det er vanskelig å ta de første skrittene, løpe eller gå i trapper
• hånden ikke åpner seg umiddelbart etter et kraftig grep
• stivheten avtar når samme bevegelse gjentas
• plutselige bevegelser etter hvile kan føre til snubling eller fall
• symptomene blir verre av kulde, stress, tretthet eller langvarig inaktivitet

Oppvarmingsfenomenet er særlig karakteristisk. Gjentatte kontraksjoner reduserer gradvis stivhet og forbigående svakhet. Objektive ganganalyser hos pasienter med recessiv sykdom har vist bedret balanse, kortere tid på oppgaver og redusert ustabilitet i bolen etter gjentakelse [14].

Kulde kan forverre også CLCN1-relatert myotoni og er derfor ikke diagnostisk for SCN4A-sykdom. Derimot taler en tydelig forverring ved fortsatt aktivitet (paradoksal myotoni), særlig i øyelokk eller ansikt etter nedkjøling, sterkt for natriumkanalopati [1,9].

Forbigående og vedvarende svakhet

Recessiv myotonia congenita kan gi forbigående svakhet når en bevegelse starter etter hvile. Svakheten varer vanligvis bare noen sekunder og bedres sammen med myotonien ved fortsatt aktivitet. Den kan være mer funksjonsbegrensende enn stivheten og forårsake fall når pasienten reiser seg eller begynner å løpe.

Vedvarende svakhet er uvanlig. Mild proksimal svakhet kan forekomme, men tydelig progredierende, distal eller respiratorisk svakhet bør føre til ny diagnostisk vurdering. Langvarige episoder med paralyse i minutter, timer eller dager taler mer for en SCN4A-relatert periodisk paralyse enn for myotonia congenita [1].

Smerte, kramper og fatigue

Stivhet er det vanligste og mest karakteristiske symptomet, men smerte, muskelkramper og fatigue er klinisk viktige. I en prospektiv kohort var stivhet det mest framtredende symptomet hos mellom 67 og 100 prosent avhengig av genetisk undergruppe [9]. Smerte og fatigue kan påvirke livskvaliteten mer enn den objektivt målte myotonien [1].

Pasienter med smertedominert sykdom kan innledningsvis få diagnosen fibromyalgi. Forekomst av bevegelsesutløst låsning, oppvarmingsfenomen, muskelhypertrofi eller myotone utladninger bør vekke mistanke om en samtidig eller alternativ muskelkanalopati [15].

Statusfunn

Undersøkelsen bør gjøres både etter hvile og etter gjentatte bevegelser. Normale funn etter at pasienten har gått fra venterommet utelukker ikke sykdommen.

Vurder følgende:

1. Grepsmyotoni: Pasienten knytter hånden maksimalt i 5 til 10 sekunder og åpner den raskt. Merk forsinkelsen og gjenta fem ganger.
2. Øyelokksmyotoni: Pasienten lukker øynene kraftig i 5 til 10 sekunder og åpner dem raskt.
3. Perkusjonsmyotoni: Perkuter tenarmuskulaturen eller ekstensormusklene på underarmen og observer en vedvarende kontraksjon.
4. Oppvarming eller paradoksal myotoni: Vurder om relaksasjonstiden bedres eller forverres under gjentakelse.
5. Forbigående svakhet: Test for eksempel albuefleksjon umiddelbart etter hvile og etter gjentatte kontraksjoner.
6. Gange og oppreisning: La pasienten reise seg raskt etter noen minutters sitting og deretter gå, snu, gå i trapp og gjenta oppgaven.
7. Muskelvolum: Generalisert muskelhypertrofi, iblant kalt atletisk habitus, er vanligst ved recessiv sykdom.
8. Vedvarende svakhet og systemsymptomer: Se etter funn som taler for annen diagnose.

Grepsmyotoni forekommer ved både CLCN1- og SCN4A-sykdom. Øyelokksmyotoni og paradoksal myotoni er vanligere ved SCN4A-varianter. Forbigående svakhet etter hvile er derimot sterkt assosiert med recessiv kloridkanalmyotoni [1,9].

Barn

Hos barn kan symptomene beskrives indirekte som klossethet, vansker med å løpe eller hoppe, hyppige fall, stiv gange eller manglende evne til å åpne hånden etter et grep. Kontrakturer og skoliose er uvanlige, men rapportert. Uttalt neonatal hypertoni, apné, stridor eller episodisk laryngospasme taler først og fremst for SCN4A-relatert sykdom og krever rask spesialistvurdering [1].

Utredning og diagnostikk

Klinisk anamnese

Spør etter:

• debutalder og utvikling over tid
• forsinket relaksasjon i hender, bein, kjeve, tunge eller øyelokk
• stivhet etter hvile og bedring ved gjentakelse
• forverring ved fortsatt aktivitet
• følsomhet for kulde, stress, faste eller kaliumrik kost
• forbigående svakhet og dens varighet
• fall, arbeidshindringer og begrensning av fysisk aktivitet
• smerte, kramper og fatigue
• anestesikomplikasjoner
• katarakt, hjertearytmi, synkope, dysfagi, pustevansker, kognitive symptomer og gastrointestinale symptomer
• legemidler som kan gi eller forverre nevromuskulære symptomer
• slektsanamnese i minst tre generasjoner

En tilsynelatende negativ familieanamnese utelukker ikke dominant sykdom, fordi penetransen kan være ufullstendig. Den utelukker heller ikke recessiv sykdom, der foreldre og søsken kan være asymptomatiske bærere.

Basal laboratorieutredning

Kreatinkinase er ofte normal, men kan være lett til moderat forhøyet, typisk opp til omkring tre ganger laboratoriets øvre referansegrense. Et betydelig høyere nivå bør føre til utredning av inflammatorisk, metabolsk eller strukturell muskelsykdom. Analyser også TSH og fritt T4, fordi uttalt hypotyreose kan gi muskelstivhet og elektrisk myotoni [1].

Elektrolytter, nyrefunksjonsprøver og leverstatus tas ut fra klinisk bilde og før legemiddelbehandling. Kalium bør analyseres under eller umiddelbart etter et langvarig svakhetsanfall hvis periodisk paralyse vurderes.

Muskelbiopsi inngår ikke i rutineutredningen av en typisk og genetisk verifisert myotonia congenita. Muskel-MR og ultralyd er heller ikke diagnostiske førstevalgsundersøkelser [1].

Elektromyografi

Nåle-EMG brukes for å bekrefte elektrisk myotoni og vurdere om det foreligger samtidig myopati. Myotone utladninger er repetitive potensialer med frekvens omkring 20 til 80 Hz, der amplituden og frekvensen tiltar og avtar. Lyden beskrives klassisk som en akselererende og avtakende motorlyd [1].

Sensitiviteten blir høy hvis flere muskler undersøkes bilateralt. Et anbefalt utvalg er tibialis anterior, quadriceps, første dorsale interosseus og biceps brachii, med gjentatte innstikk i hver muskel. Et begrenset normalt EMG i én enkelt muskel er ikke tilstrekkelig for å avskrive mistanken.

Elektrisk myotoni er ikke spesifikk. Den kan ses ved myoton dystrofi, visse inflammatoriske og arvelige myopatier, Pompes sykdom og etter visse legemidler. Myopatiske motorenhetspotensialer, uttalt spontanaktivitet uten typisk myotoni eller nevromyotone utladninger bør lede utredningen i en annen retning [1].

Kort anstrengelsestest

En kort anstrengelsestest kan støtte bestemmelse av kanaltype når genetikken er negativ eller viser en variant med usikker betydning. Pasienten kontraherer vanligvis abductor digiti minimi maksimalt i 10 til 12 sekunder. Det summerte muskelaksjonspotensialet (compound muscle action potential, CMAP) registreres direkte etter kontraksjonen og deretter hvert tiende sekund i omkring 50 sekunder. Testen gjentas tre ganger, gjerne etter nedkjøling og gjenoppvarming.

En reduksjon av både CMAP-amplitude og areal med mer enn 20 prosent betraktes som tydelig patologisk etter etablerte protokoller [1]. Ved recessiv myotonia congenita ses ofte størst dekrement etter første kontraksjon, med restitusjon ved gjentakelse, svarende til Fournier-mønster II. Paramyotonia congenita gir oftere et tiltakende dekrement etter gjentakelse og nedkjøling, mens natriumkanalmyotoni ofte mangler dekrement [16].

Testen er støttende, men ikke diagnostisk alene. I en prospektiv kohort hadde 59,3 prosent av deltakerne med kloridkanalvariant minst 10 prosent CMAP-dekrement [9]. Lavfrekvent repetitiv nervestimulering kan også påvise forbigående dekrement ved recessiv sykdom. I en studie var sensitiviteten 66 prosent, og testen var negativ hos samtlige undersøkte pasienter med dominant CLCN1-sykdom eller SCN4A-myotoni [17].

Genetisk diagnostikk

Ved klinisk og elektrofysiologisk mistanke anbefales samtidig analyse av CLCN1 og SCN4A, vanligvis i et panel for muskelkanalopatier. Sekvensanalysen bør omfatte kodende eksoner og spliceområder. En definitiv molekylær diagnose krever:

• en patogen eller sannsynlig patogen heterozygot CLCN1-variant som er kjent for dominant sykdom
• to patogene eller sannsynlig patogene CLCN1-varianter på ulike alleler ved recessiv sykdom

Hvis bare én recessiv variant påvises, skal laboratoriet supplere med analyse av eksonovergripende delesjoner og duplikasjoner. Slike kopitallsendringer ble identifisert hos 6 prosent i en kohort med klinisk myotonia congenita [18].

Segregasjonsanalyse hos foreldre og andre slektninger kan fastslå om to varianter ligger på ulike alleler og gi støtte ved klassifisering av en variant med usikker betydning. En slik variant skal ikke alene brukes til diagnose, prediktiv testing eller reproduktive beslutninger. Klinisk fenotype, populasjonsfrekvens, familiesegregasjon, tidligere rapporter og funksjonelle data må veies sammen.

Genetisk veiledning bør tilbys. Ved dominant sykdom er risikoen for at hvert barn arver varianten 50 prosent, men symptomenes alvorlighetsgrad kan ikke forutsies sikkert. Ved recessiv sykdom har to bærere 25 prosent sannsynlighet for et sykt barn, 50 prosent sannsynlighet for et friskt bærerbarn og 25 prosent sannsynlighet for et barn uten familiens varianter.

flowchart TD
A["Mistenkt myotoni<br>stivhet eller låsning"] --> B["Anamnese og kliniske funn<br>etter hvile og gjentakelse"]
B --> C["Nåle-EMG i flere muskler<br>bekreft elektrisk myotoni"]
C -->|"Myotoni påvist"| D["Genpanel med<br>CLCN1 og SCN4A"]
C -->|"Ingen myotoni"| E["Revurder diagnosen<br>eller gjenta målrettet EMG"]
D -->|"Patogen CLCN1-variant"| F["Fastslå dominant eller<br>recessiv arvegang"]
D -->|"Én recessiv variant"| G["Kopitallsanalyse og<br>segregasjonsanalyse"]
D -->|"Negativt eller variant<br>med usikker betydning"| H["Kort anstrengelsestest<br>utelukk differensialdiagnoser"]
F --> I["Informasjon, genetisk<br>veiledning og behandling"]
G --> I
H --> I

Differensialdiagnoser

Den viktigste differensialdiagnosen er myoton dystrofi. Myotonia congenita er begrenset til skjelettmuskulaturen og gir vanligvis normal levetid. Hjertearytmi, ledningsforstyrrelse, katarakt, sentral søvnapné, hypoventilasjon, endokrin affeksjon eller kognitiv funksjonsnedsettelse skal derfor ikke tilskrives CLCN1-sykdom uten separat utredning [1].

Behandling

Behandlingsmål

Det finnes ingen sykdomsmodifiserende behandling. Målet er å redusere stivhet, forbigående svakhet, smerte og fall samt bedre arbeid, fysisk aktivitet og livskvalitet. Behandlingsbehovet avgjøres av funksjonsaffeksjonen, ikke av mengden myotone utladninger ved EMG.

Ikke-farmakologiske tiltak

Alle pasienter bør få informasjon om oppvarmingsfenomenet og lære å forberede aktivitet gjennom gradvis gjentatte bevegelser. Praktiske råd er:

• aktiver beinmusklene før oppreisning etter langvarig sitting
• begynn gange eller løping rolig og unngå maksimal akselerasjon rett etter hvile
• varm opp før fysisk trening og arbeid med fallrisiko
• bruk gelender i trapper hvis forbigående svakhet forekommer
• unngå brå nedkjøling hvis kulde forverrer symptomene
• planlegg pauser slik at de ikke følges av en plutselig risikofylt bevegelse
• informer skole, arbeidsgiver og fysioterapeut om at stivheten bedres med gjentakelse
• bruk regelmessig fysisk aktivitet etter individuell kapasitet

Trening er som regel trygg og bør oppmuntres. Langvarig inaktivitet kan øke stivheten. Fysioterapeut eller ergoterapeut kan vurdere fallrisiko, arbeidsoppgaver og behov for tilpasninger.

Farmakologisk behandling

Farmakologisk behandling er indisert ved funksjonsbegrensende stivhet, gjentatte fall, smerte, forbigående svakhet eller betydelig påvirkning på arbeid og dagliglivets aktiviteter. Natriumkanalblokade reduserer muskelmembranens tendens til repetitive aksjonspotensialer.

Meksiletin

Meksiletin har det sterkeste placebokontrollerte grunnlaget. I en randomisert crossover-studie med 59 pasienter ga meksiletinhydroklorid 200 mg tre ganger daglig signifikant redusert pasientrapportert stivhet, bedret livskvalitet og kortere grepsmyotoni sammenlignet med placebo. Gastrointestinale besvær var vanligst [2]. En annen randomisert studie, der dosen ble titrert til 600 mg meksiletinhydroklorid per døgn, reduserte medianverdien for stivhet fra 71 til 16 mm på en 100 mm visuell analog skala, mens placebo ikke ga tilsvarende bedring [3].

Aggregerte N-of-1-studier bekreftet en klinisk betydningsfull effekt hos 24 av 27 deltakere som fullførte. Den gjennomsnittlige bedringen i daglig stivhet var omkring 3 poeng på en 9-gradig skala sammenlignet med placebo [4].

Ifølge preparatomtalen for Namuscla (kapsel med meksiletinhydroklorid tilsvarende 167 mg meksiletin) er startdosen for voksne 167 mg meksiletin én gang daglig. Etter minst én uke kan dosen økes til 333 mg per døgn og etter ytterligere minst én uke til 500 mg per døgn, fordelt over dagen, hvis effekt og toleranse gjør det berettiget. Døgndosen skal ikke overstige 500 mg. Minst sju dager mellom doseøkningene kreves for at steady state skal oppnås uavhengig av CYP2D6-polymorfisme. Studiedosene gjelder meksiletinhydroklorid: i den ene studien ble det titrert fra 200 mg per døgn med 200 mg omtrent hver tredje dag til 600 mg per døgn, noe som svarer til omkring 500 mg meksiletin [3]. Langsommere titrering kan brukes ved gastrointestinale bivirkninger.

Ta anamnese på synkope, hjertesykdom og familiær plutselig død. Før behandlingsstart skal kardiolog gjøre en hjertevurdering hos alle pasienter med EKG, 24–48 timers Holter-EKG og ekkokardiografi. Elektrolytter kontrolleres og korrigeres før start og følges under behandlingen. En ny hjertevurdering anbefales kort tid etter start, for eksempel innen 48 timer. Hos pasienter med hjerteavvik gjøres hjertevurdering med EKG før og etter hver doseøkning.

Kardiale kontraindikasjoner ifølge preparatomtalen:

• ventrikulær takyarytmi
• AV-blokk III eller blokk som kan utvikle seg til totalblokk: AV-blokk I med PR ≥ 240 ms og/eller QRS ≥ 120 ms, AV-blokk II, grenblokk samt bi- og trifaskikulært blokk
• akutt eller gjennomgått hjerteinfarkt eller patologiske Q-takker
• symptomgivende koronarsykdom
• hjertesvikt med ejeksjonsfraksjon under 50 %
• atrietakyarytmi, atrieflimmer eller atrieflutter
• sinusknutedysfunksjon, inkludert sinusfrekvens < 50/min
• samtidig behandling med legemidler som gir torsades de pointes eller har smalt terapeutisk vindu

Samtidig behandling med antiarytmika som kan gi torsades de pointes (Vaughan Williams klasse IA, IC og III, for eksempel kinidin, flekainid, propafenon, amiodaron og sotalol) er dermed kontraindisert. Kombinasjon med klasse IB, II og IV (for eksempel lidokain, fenytoin, betablokkere, verapamil og diltiazem) anbefales ikke annet enn i unntakstilfeller. Meksiletin seponeres umiddelbart ved ledningsforstyrrelse eller hvis en kontraindikasjon oppdages. Under vedlikeholdsbehandling tas EKG hvert annet år hos pasienter uten hjerteavvik. Ved hjerteavvik gjøres EKG, Holter-EKG og ekkokardiografi minst årlig. Vanlige bivirkninger er kvalme, refluks, magesmerter, tremor og svimmelhet.

Tilgang, godkjent indikasjon og forskrivningsrestriksjoner for meksiletin varierer mellom land. Svensk tilgjengelighet og eventuell lisenshåndtering må kontrolleres på behandlingstidspunktet.

Lamotrigin

Lamotrigin er et rimelig alternativ ved kontraindikasjon mot, utilstrekkelig effekt av eller bivirkninger av meksiletin. I en randomisert placebokontrollert crossover-studie ga lamotrigin en bedring med i gjennomsnitt 1,3 trinn på en 6-gradig myotonisk atferdsskala. Antallet som måtte behandles (number needed to treat, NNT) var 2,6 [5].

I den studien ble det gitt 25 mg daglig i to uker, deretter 50 mg, 150 mg og 300 mg daglig i to uker hver. I klinisk praksis kan langsommere titrering være hensiktsmessig for å redusere risikoen for hudutslett. Pasienten skal instrueres om å avbryte behandlingen og umiddelbart kontakte helsetjenesten ved utslett, slimhinneforandringer, feber eller ansiktshevelse.

En direkte sammenligning mellom meksiletin og lamotrigin hos 60 voksne viste gjennomsnittlig stivhet 2,54 med meksiletin og 2,77 med lamotrigin på en skala fra 0 til 9. Den forhåndsdefinerte statistiske grensen for å vise ikke-underlegenhet ble ikke nådd, men bedringene fra utgangspunktet var likeartede [6]. Resultatet støtter begge som klinisk relevante alternativer, uten å vise at de er ekvivalente.

Øvrige legemidler

Ranolazin er bare studert åpent. Tretten pasienter med myotonia congenita ble behandlet med 500 mg to ganger daglig, med økning til 1 000 mg to ganger daglig, noe som svarer til amerikansk maksdose. Stivhet, Timed Up and Go, grepsmyotoni og EMG-myotoni bedret seg etter fire uker, men fraværet av kontrollgruppe innebærer svært lav evidensstyrke [19]. Ifølge EU-preparatomtalen (Ranexa) er startdosen 375 mg to ganger daglig og høyeste anbefalte dose 750 mg to ganger daglig. Bruken ved myotoni er off-label. QT-forlengelse og interaksjoner må tas i betraktning.

Karbamazepin, fenytoin, flekainid og acetazolamid har vært brukt, men grunnlaget utgjøres først og fremst av små serier og eldre studier. En systematisk oversikt vurderte at randomiserte studier støtter meksiletin og lamotrigin, mens dokumentasjonen for andre natriumkanalblokkere og acetazolamid er begrenset [20]. Flekainid bør reserveres for spesialistbehandling med kardiologisk risikovurdering og skal ikke kombineres med meksiletin.

Kinin anbefales ikke på grunn av risiko for alvorlige hematologiske og kardiale bivirkninger. Det finnes heller ikke grunnlag for botulinumtoksin ved generalisert myotonia congenita [1].

Kombinasjonsbehandling mangler tilstrekkelig vitenskapelig grunnlag og bør bare vurderes av nevrolog med erfaring med muskelkanalopatier.

Barn

Meksiletin (Namuscla) er godkjent for symptomatisk behandling av myotoni ved ikke-dystrofisk myotoni hos barn fra 6 år som veier minst 20 kg og hos ungdom 12–17 år. Dosen er vektbasert, med høyeste døgndose omkring 187 mg ved 20–30 kg, omkring 250 mg ved 30–40 kg, omkring 375 mg ved 40–60 kg og 500 mg ved ≥ 60 kg, fordelt på én til tre doser (kapsler på 62, 83 og 167 mg). Godkjenningen bygger på en åpen, enarmet studie (MEX-NM-301) med 12 barn, og randomiserte studier hos barn mangler. Effekt og sikkerhet under 6 års alder eller under 20 kg er ikke fastslått. Hjertevurderingen gjøres som hos voksne. Ved uttalt funksjonsaffeksjon kan meksiletin eller et annet antimyotonisk legemiddel vurderes ved spesialistsenter. Voksendoser skal ikke overføres direkte til barn. I milde tilfeller er informasjon, oppvarming og tilpasning i skole og idrett tilstrekkelig [1].

Graviditet og amming

Graviditet og menstruasjon kan forverre myotonien, men forløpet varierer. Legemiddelbehandling før og under graviditet skal revurderes sammen med nevrolog, obstetriker og klinisk farmakolog. Ifølge preparatomtalen bør meksiletin som forsiktighetsregel helst unngås under graviditet. Grunnlaget spesifikt for myotonia congenita består hovedsakelig av kasuistikker [21].

Meksiletin går over i brystmelk i lav mengde. I en kasuistikk ble det beregnet at et fullammet barn fikk høyst 5,14 prosent av en initial pediatrisk dose, og ingen bivirkninger ble observert, men grunnlaget er utilstrekkelig for generelle sikkerhetskonklusjoner [22]. Ifølge preparatomtalen velger man mellom å avstå fra amming og å avstå fra meksiletin, med nytten av ammingen for barnet veid mot nytten av behandlingen for kvinnen.

Anestesi og akuttmedisin

Pasienten bør bære diagnoseinformasjon og informere anestesilege før operasjon. Suksametonium skal unngås fordi depolariseringen kan utløse kraftig generalisert myotoni, masseterspasme og vansker med ventilasjon og intubasjon. En livstruende masseterspasme etter suksametonium er rapportert som første manifestasjon av udiagnostisert myotonia congenita [7].

Også nedkjøling, skjelving, mekanisk muskelstimulering og visse legemidler kan framkalle myotoni. Operasjonsmiljøet bør holdes varmt og postoperativ skjelving forebygges. Ikke-depolariserende nevromuskulær blokade kan brukes etter anestesiologisk vurdering, men reversering med kolinesterasehemmere kan øke myotonien. Diagnosen innebærer ikke i seg selv etablert økt risiko for malign hypertermi, men en akutt anestesireaksjon skal håndteres ut fra kliniske funn og vanlige sikkerhetsprotokoller [1].

Oppfølging og prognose

Myotonia congenita er vanligvis livslang, men ikke muskeldystrofisk. Levetiden forventes å være normal, og betydelig affeksjon av hjerte, respirasjon eller kognisjon hører ikke til sykdommen. Symptomene kan være relativt stabile, men oppleves som økende med alder, endret fysisk aktivitet, graviditet eller komorbiditet [1,23].

Etter oppstart av legemiddel bør oppfølging skje etter avsluttet titrering, vanligvis innen 1 til 3 måneder. Vurder:

• pasientrapportert stivhet om morgenen, i arbeid og ved fysisk aktivitet
• frekvens av fall eller nestenfall
• forbigående svakhet etter hvile
• smerte og fatigue
• grepsmyotoni og en standardisert funksjonstest
• arbeidsevne og deltakelse i fysisk aktivitet
• bivirkninger og etterlevelse
• EKG og laboratorieprøver ut fra valgt legemiddel

Ved stabil behandling er årlig nevrologisk oppfølging ofte tilstrekkelig. Tettere kontroll trengs for barn, gravide, pasienter med høy fallrisiko eller ved kombinert legemiddelbehandling.

Effekten bør måles mot et konkret mål, for eksempel tryggere oppreisning, færre fall, bedre håndfunksjon eller mulighet til å arbeide i kulde. En tydelig individuell behandlingsperiode med dokumentert utgangspunkt er verdifull, fordi spontane variasjoner og placeboeffekter er vanlige. Hvis behandlingsnytten er uklar, kan et overvåket seponeringsforsøk eller en strukturert N-of-1-liknende sammenligning vurderes.

Ny vedvarende eller progredierende svakhet, dysfagi, pustevansker, arytmi, synkope, katarakt eller kognitiv endring skal ikke automatisk tilskrives myotonia congenita. Disse funnene gir grunnlag for utredning av differensialdiagnose eller komorbiditet.

Kilder

1. Stunnenberg BC et al. Guidelines on clinical presentation and management of nondystrophic myotonias. Muscle Nerve 2020. PMID: 32270509
2. Statland JM et al. Mexiletine for symptoms and signs of myotonia in nondystrophic myotonia: a randomized controlled trial. JAMA 2012. PMID: 23032552
3. Vicart S et al. Efficacy and safety of mexiletine in non-dystrophic myotonias: A randomised, double-blind, placebo-controlled, cross-over study. Neuromuscul Disord 2021. PMID: 34702654
4. Stunnenberg BC et al. Effect of Mexiletine on Muscle Stiffness in Patients With Nondystrophic Myotonia Evaluated Using Aggregated N-of-1 Trials. JAMA 2018. PMID: 30535218
5. Andersen G et al. The antimyotonic effect of lamotrigine in non-dystrophic myotonias: a double-blind randomized study. Brain 2017. PMID: 29050397
6. Vivekanandam V et al. Mexiletine versus lamotrigine in non-dystrophic myotonias: a randomised, double-blind, head-to-head, crossover, non-inferiority, phase 3 trial. Lancet Neurol 2024. PMID: 39304240
7. Looi I et al. Anaesthetists' nightmare: masseter spasm after induction in an undiagnosed case of myotonia congenita. Med J Malaysia 2008. PMID: 19803309
8. Ryan AM et al. Skeletal-muscle channelopathies: periodic paralysis and nondystrophic myotonias. Curr Opin Neurol 2007. PMID: 17885445
9. Trivedi JR et al. Non-dystrophic myotonia: prospective study of objective and patient reported outcomes. Brain 2013. PMID: 23771340
10. Marinakis NM et al. Myotonia congenita in a Greek cohort: Genotype spectrum and impact of the CLCN1:c.501C > G variant as a genetic modifier. Muscle Nerve 2024. PMID: 38855810
11. Jeng CJ et al. Defective Gating and Proteostasis of Human ClC-1 Chloride Channel: Molecular Pathophysiology of Myotonia Congenita. Front Neurol 2020. PMID: 32117034
12. Brugnoni R et al. A large cohort of myotonia congenita probands: novel mutations and a high-frequency mutation region in exons 4 and 5 of the CLCN1 gene. J Hum Genet 2013. PMID: 23739125
13. Mailänder V et al. Novel muscle chloride channel mutations and their effects on heterozygous carriers. Am J Hum Genet 1996. PMID: 8571958
14. Horlings CG et al. Trunk sway analysis to quantify the warm-up phenomenon in myotonia congenita patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009. PMID: 18550628
15. Nam TS et al. The Overlap between Fibromyalgia Syndrome and Myotonia Congenita. J Clin Neurol 2015. PMID: 25749817
16. Fournier E et al. Electromyography guides toward subgroups of mutations in muscle channelopathies. Ann Neurol 2004. PMID: 15389891
17. Modoni A et al. Low-rate repetitive nerve stimulation protocol in an Italian cohort of patients affected by recessive myotonia congenita. J Clin Neurophysiol 2011. PMID: 21221019
18. Raja Rayan DL et al. A new explanation for recessive myotonia congenita: exon deletions and duplications in CLCN1. Neurology 2012. PMID: 22649220
19. Arnold WD et al. Open-label trial of ranolazine for the treatment of myotonia congenita. Neurology 2017. PMID: 28710329
20. Desaphy JF et al. Targeted Therapies for Skeletal Muscle Ion Channelopathies: Systematic Review and Steps Towards Precision Medicine. J Neuromuscul Dis 2021. PMID: 33325393
21. Basu A et al. Pregnancy in women with myotonia congenita. Int J Gynaecol Obstet 2009. PMID: 19368920
22. Monfort A et al. Transfer of Mexiletine into Breast Milk: A Case Report. Breastfeed Med 2023. PMID: 37184533
23. Suetterlin K et al. Inherited myotonias. Handb Clin Neurol 2024. PMID: 39174252