Myelofibrose: diagnostikk og behandling

Sammendrag

Myelofibrose er en BCR::ABL1-negativ myeloproliferativ neoplasi som omfatter prefibrotisk primær myelofibrose (PMF), manifest fibrotisk primær myelofibrose samt myelofibrose etter polycytemia vera (PV) eller essensiell trombocytemi (ET). Diagnosen krever en integrert vurdering av sykehistorie, blodstatus, blodutstryk, benmargsbiopsi, mutasjonsanalyse og cytogenetikk. Benmargsmorfologien er avgjørende, særlig for å skille prefibrotisk primær myelofibrose fra essensiell trombocytemi. Mutasjon i JAK2, CALR eller MPL påvises hos cirka 90 prosent, men fravær av disse mutasjonene utelukker ikke diagnosen [1].

Etter diagnose skal prognosen vurderes med en sykdomsspesifikk modell. Ved primær myelofibrose brukes i første rekke MIPSS70+ versjon 2.0 når molekylærgenetikk og karyotype finnes, ellers DIPSS-plus eller DIPSS. Ved sekundær myelofibrose brukes MYSEC-PM. Transplantasjonsvurdering bør gjøres tidlig hos medisinsk egnede pasienter med forventet overlevelse under cirka fem år, progredierende sykdom eller høyrisikogenetikk. Allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon er den eneste etablerte kurative behandlingen.

Asymptomatiske pasienter med lavrisikomyelofibrose kan følges uten sykdomsrettet behandling. Ved symptomgivende splenomegali eller konstitusjonelle symptomer brukes vanligvis en JAK-hemmer. Ruxolitinib har best dokumentasjon for symptomer og miltrespons. Momelotinib er særlig relevant ved samtidig moderat eller alvorlig anemi, fedratinib kan brukes før eller etter ruxolitinib, mens pacritinib først og fremst er studert ved uttalt trombocytopeni. Europeisk og svensk tilgjengelighet samt refusjonsstatus skiller seg mellom preparatene og må kontrolleres mot aktuell status. Anemi behandles etter årsak med erytrocyttransfusjoner, erytropoesestimulerende legemidler ved lav serum-EPO, danazol eller i utvalgte tilfeller annen anemirettet behandling. Raskt økende blastandel, nyoppstått cytopeni, progressiv splenomegali eller tap av behandlingsrespons skal føre til ny benmargsundersøkelse og transplantasjonsdiskusjon.

Bakgrunn og epidemiologi

Myelofibrose deles klinisk inn i:

1. Prefibrotisk primær myelofibrose, med typisk megakaryocyttær atypi men fibrosegrad 0 eller 1.
2. Manifest fibrotisk primær myelofibrose, med fibrosegrad 2 eller 3.
3. Post-PV-myelofibrose etter polycytemia vera.
4. Post-ET-myelofibrose etter essensiell trombocytemi.

Insidensen for primær myelofibrose er anslått til omkring 0,4 tilfeller per 100 000 personer og år. Medianalderen ved diagnose ligger i det sjuende tiåret av livet, men sykdommen forekommer også hos yngre personer [2]. Det kliniske forløpet er svært heterogent. Medianoverlevelsen er i moderne materialer anslått til omtrent 14 år ved prefibrotisk primær myelofibrose, 6 til 7 år ved manifest primær myelofibrose og omkring 9 år ved sekundær myelofibrose [1,2]. Individuell prognose varierer imidlertid fra nær normal forventet overlevelse til mindre enn to år.

Cirka 10 til 15 prosent av pasientene med myelofibrose utvikler akselerert fase eller blastfase. Andre viktige dødsårsaker er infeksjoner, blødning, trombose, kardiovaskulær sykdom, portal hypertensjon og komplikasjoner til cytopenier [1].

Patofysiologi

Myelofibrose er en klonal stamcellesykdom, ikke en primær fibroblastsykdom. Drivermutasjoner i JAK2, CALR eller MPL aktiverer JAK-STAT-signalering og påvirker også MAPK-, PI3K-AKT- og inflammatoriske signalveier. Dette fører til myeloisk proliferasjon, avvikende megakaryocyttmodning og økt frisetting av blant annet TGF-beta og andre cytokiner. Benmargens stromaceller stimuleres sekundært til retikulin- og kollagenavleiring [3].

Omtrentlig mutasjonsfordeling ved primær myelofibrose er:

• JAK2 V617F: 50 til 65 prosent.
• CALR: 20 til 30 prosent.
• MPL: 5 til 10 prosent.
• Ingen påvisbar mutasjon i JAK2, CALR eller MPL, såkalt trippelnegativ sykdom: cirka 8 til 10 prosent [1,3].

Hos omkring 80 prosent påvises i tillegg mutasjoner i andre myeloide gener. Vanlige forandringer berører ASXL1, TET2, DNMT3A, SRSF2, U2AF1, EZH2, IDH1, IDH2, TP53 og RAS-signalveien. Mutasjonene har varierende diagnostisk og prognostisk betydning. CALR type 1 eller type 1-liknende mutasjon er vanligvis gunstig, mens trippelnegativ sykdom og mutasjoner i blant annet ASXL1, SRSF2 og U2AF1 Q157 er forbundet med dårligere prognose [2,3].

Fibrosen medfører ineffektiv intramedullær hematopoese. Hematopoesen forskyves først og fremst til milt og lever, noe som gir splenomegali, hepatomegali og iblant annen ekstramedullær hematopoese. Inflammasjon, funksjonell jernmangel, hypersplenisme og nedsatt erytropoese bidrar til anemien.

Klinisk bilde

Vanlige presentasjonsformer

Myelofibrose oppdages ofte ved avvikende blodstatus, splenomegali eller konstitusjonelle symptomer. Det kliniske bildet varierer med sykdomsfasen.

Prefibrotisk primær myelofibrose kan presentere seg som isolert trombocytose og feilklassifiseres da som essensiell trombocytemi. Sammenlignet med essensiell trombocytemi ses oftere leukocytose, høyere LD, anemi, splenomegali og et mer aggressivt forløp [4,5].

Manifest myelofibrose gir ofte:

• Anemi med fatigue, dyspné og nedsatt fysisk kapasitet.
• Splenomegali med tidlig metthetsfølelse, ubehag i buken eller smerte.
• Vekttap, nattesvette og uforklart feber.
• Kløe, skjelettsmerter og uttalt sykdomsrelatert fatigue.
• Leukocytose eller leukopeni.
• Trombocytose tidlig, trombocytopeni ved mer avansert sykdom.
• Blødning eller trombose.
• Gikt eller hyperurikemi ved høy celleomsetning.
• Portal hypertensjon, ascites eller øsofagusvaricer.
• Miltinfarkt, iblant med akutt smerte under venstre costalbue.

Blodutstryket ved manifest sykdom viser ofte leukoerytroblastose, umodne myeloide celler, kjerneholdige erytrocytter, anisopoikilocytose og tåredråpeformede erytrocytter. Sirkulerende blaster kan forekomme allerede i kronisk fase, men er en tydelig prognostisk risikomarkør.

Symptomskåring

Symptombyrden bør dokumenteres strukturert, helst med MPN-SAF TSS (Myeloproliferative Neoplasm Symptom Assessment Form Total Symptom Score). Instrumentet omfatter ti symptomer: fatigue, konsentrasjonsvansker, tidlig metthetsfølelse, inaktivitet, nattesvette, kløe, skjelettsmerter, ubehag i buken, vekttap og feber. Hvert symptom skåres fra 0 til 10. Instrumentet korrelerer med livskvalitet og kan brukes til å vurdere behandlingseffekt [6].

Utredning og diagnostikk

Initial utredning

Ved mistenkt myelofibrose bør følgende inngå:

• Anamnese med henblikk på tidligere polycytemia vera eller essensiell trombocytemi.
• Symptomanamnese, trombose, blødning, infeksjoner og transfusjonsbehov.
• Palpasjon av lever og milt, samt vurdering av lymfeknuter.
• Blodstatus med differensialtelling, retikulocytter og blodutstryk.
• LD, bilirubin, haptoglobin, leverstatus, kreatinin, urat og CRP.
• Ferritin, transferrinmetning, vitamin B12 og folat ved anemi.
• Serum-EPO før eventuell behandling med erytropoesestimulerende legemidler.
• Benmargsaspirasjon og benmargsbiopsi.
• Analyse av JAK2 V617F, CALR ekson 9 og MPL.
• Myeloid panel for massiv parallell sekvensering (NGS), særlig ved trippelnegativ sykdom eller før prognostisering.
• Karyotype, alternativt annen validert cytogenetisk analyse hvis aspirasjonen gir utilstrekkelig materiale.
• BCR::ABL1-analyse når kronisk myelogen leukemi inngår i differensialdiagnostikken.
• Ultralyd eller CT ved uklar miltstørrelse, portal hypertensjon eller før behandlingsvurdering.

Benmargsaspirasjon er ofte vanskelig eller umulig ved avansert fibrose. Et tørt aspirat utelukker ikke cytogenetisk utredning, siden noen analyser kan gjøres på perifert blod. Biopsien bør være tilstrekkelig lang og vurderes av hematopatolog med erfaring med myeloproliferative neoplasier [4].

Diagnosekriterier for primær myelofibrose

International Consensus Classification (ICC) og WHOs femte klassifikasjon er i hovedsak overensstemmende. Diagnosen bygger på alle tre hovedkriteriene og minst ett bikriterium, verifisert ved gjentatte målinger når kriteriet er laboratoriebasert [4].

Megakaryocyttene ved primær myelofibrose viser tett klustring, avvikende kjerneform, ujevn kromatinfordeling og bulbøse eller skyliknende kjerner. Ved essensiell trombocytemi er megakaryocyttene vanligvis store og modne med hyperlobulerte kjerner, uten tilsvarende granulocyttproliferasjon eller uttalt atypi.

Mutasjon i JAK2, CALR eller MPL støtter diagnosen, men er ikke alene diagnostisk. Ved negativ standardanalyse bør testens sensitivitet kontrolleres, og analyse av ikke-kanoniske JAK2- og MPL-varianter samt et bredere myeloid NGS-panel vurderes [1,3].

Diagnose av post-PV- og post-ET-myelofibrose

Diagnosen krever dokumentert tidligere polycytemia vera eller essensiell trombocytemi samt benmargsfibrose grad 2 eller 3. I tillegg kreves minst to ytterligere funn, for eksempel:

• Nyoppstått eller tiltakende anemi.
• Leukoerytroblastose.
• Nyoppstått palpabel splenomegali eller tydelig progresjon av tidligere splenomegali.
• Forhøyet LD.
• Konstitusjonelle symptomer, som vekttap, nattesvette eller uforklart feber [7].

Ved post-PV-myelofibrose kan redusert behov for flebotomi eller cytoreduksjon være et tegn på fibrotisk progresjon, men det skal ikke brukes isolert. En gammel diagnose av essensiell trombocytemi bør vurderes på nytt morfologisk hvis opprinnelig benmargsbiopsi finnes, siden noen pasienter i virkeligheten har hatt prefibrotisk primær myelofibrose.

Prognostisk vurdering

Prognostisk klassifikasjon skal gjøres ved diagnose, ved klinisk progresjon og før større behandlingsbeslutninger.

DIPSS kan beregnes når som helst. Risikofaktorene er alder over 65 år, Hb under 100 g/L, leukocytter over 25 x 10^9/L, blaster minst 1 prosent og konstitusjonelle symptomer. Anemi gir to poeng, de øvrige ett poeng. Lav risiko tilsvarer 0 poeng, intermediær-1 tilsvarer 1 til 2, intermediær-2 tilsvarer 3 til 4 og høy risiko minst 5 poeng [2].

MIPSS70+ versjon 2.0 er særlig nyttig hos pasienter som er aktuelle for transplantasjon. Den inkluderer blant annet anemiens grad, sirkulerende blaster, konstitusjonelle symptomer, fravær av CALR type 1 eller type 1-liknende mutasjon, høyrisikomutasjoner og cytogenetisk risiko [2,8].

MYSEC-PM skal brukes ved sekundær myelofibrose fordi modeller utviklet for primær myelofibrose kan gi misvisende prognose. Intermediær-2 og høy risiko etter MYSEC-PM er vanligvis forenlig med forventet overlevelse under fem år [2].

Håndteringsalgoritme

flowchart TD
A["Mistenkt myelofibrose<br>blodstatus, utstryk, symptomer"] --> B["Benmargsbiopsi<br>mutasjoner og cytogenetikk"]
B --> C["Klassifiser<br>pre-PMF, manifest PMF<br>eller sekundær MF"]
C --> D["Beregn prognose<br>og dokumenter symptomer"]
D --> E["Egnet for transplantasjon<br>og forventet overlevelse<br>under cirka fem år?"]
E -->|"Ja"| F["Tidlig henvisning til<br>transplantasjonssenter"]
E -->|"Nei"| G["Symptomer eller klinisk<br>betydelig splenomegali?"]
G -->|"Nei"| H["Aktiv observasjon<br>med strukturert oppfølging"]
G -->|"Ja"| I["Velg behandling etter<br>anemi, trombocytter og symptomer"]
I --> J["Evaluer etter<br>cirka 3 og 6 måneder"]
J --> K["Utilstrekkelig respons,<br>intoleranse eller progresjon?"]
K -->|"Ja"| L["Ny benmargsvurdering<br>bytt behandling eller studie"]
K -->|"Nei"| M["Fortsett behandling<br>og regelmessig kontroll"]

Differensialdiagnoser

Benmargsfibrose er et morfologisk funn med flere mulige årsaker. Diagnosen primær myelofibrose kan ikke stilles bare på forekomst av fibrose.

Ved trippelnegativ sykdom er differensialdiagnostikken særlig viktig. Et bredt myeloid NGS-panel kan styrke klonalitet, men må tolkes med tanke på at aldersrelatert klonal hematopoese er vanlig.

Behandling

Overordnede behandlingsmål

Behandlingen styres av tre parallelle spørsmål:

1. Er pasienten kandidat for allogen stamcelletransplantasjon?
2. Må splenomegali eller konstitusjonelle symptomer behandles?
3. Må anemi, trombocytopeni, proliferative blodverdier eller vaskulære komplikasjoner behandles?

Legemiddelbehandling er vanligvis symptomlindrende og reduserer ikke sikkert risikoen for blasttransformasjon. JAK-hemmere kan gi betydelig bedring av symptomer og splenomegali, men eliminerer sjelden den maligne klonen. Behandling skal derfor ikke forsinke transplantasjon hos en egnet høyrisikopasient.

Aktiv observasjon

Asymptomatiske pasienter med lav risiko, og noen med intermediær-1-risiko, kan følges uten behandling. Dette er særlig relevant ved prefibrotisk sykdom uten uttalt trombocytose, leukocytose, vaskulær anamnese eller progresjonsmarkører [5].

Aktiv observasjon innebærer ikke passivitet. Blodstatus, miltstørrelse, symptomer og tegn på progresjon skal dokumenteres regelmessig.

JAK-hemmere

Ruxolitinib

Ruxolitinib hemmer JAK1 og JAK2 og er standardbehandling ved symptomgivende splenomegali eller betydelige konstitusjonelle symptomer. I COMFORT-I oppnådde 41,9 prosent minst 35 prosent reduksjon av miltvolumet (placebo 0,7 prosent) og 45,9 prosent minst 50 prosent reduksjon av symptomskåren (placebo 5,3 prosent) etter 24 uker [9]. I COMFORT-II var tilsvarende miltrespons 28 prosent ved uke 48 sammenlignet med 0 prosent med beste tilgjengelige behandling [10]. En poolet langtidsanalyse talte for lavere mortalitet enn i kontrollgruppene, men overlevelse var ikke studienes primære effektmål [11,12].

Anemi og trombocytopeni er vanlig i de første behandlingsmånedene. Tidlig anemi behøver ikke å bety behandlingssvikt hvis pasienten samtidig får tydelig symptom- og miltrespons. Doseintensiteten har betydning, og behandlingsbar anemi bør derfor ikke automatisk føre til permanent lav dose.

Kontroller blodstatus hver andre til fjerde uke under titrering og deretter vanligvis hver fjerde til tolvte uke. Infeksjonsanamnese, hepatitt B-risiko og tuberkuloserisiko skal vurderes. Herpes zoster forekommer oftere, og vaksinasjon med ikke-levende vaksine bør vurderes. Hudkontroller er berettiget ved langvarig behandling, særlig etter tidligere ikke-melanotisk hudkreft [11].

Ruxolitinib skal ikke seponeres brått annet enn når det er medisinsk nødvendig. Rask seponering kan følges av akutt cytokinfrisetting med feber, raskt tilbakevendende splenomegali, respirasjonssvikt eller sirkulatorisk påvirkning. Nedtrapping planlegges individuelt, og neste behandling bør om mulig overlappe eller startes uten lengre pause [24].

Fedratinib

Fedratinib er en selektiv JAK2-hemmer. I JAKARTA-studien oppnådde 47 prosent miltrespons og 40 prosent symptomrespons ved uke 24, sammenlignet med henholdsvis 1 og 9 prosent med placebo [13]. Preparatet har også aktivitet etter ruxolitinibsvikt.

Diaré, kvalme, oppkast, anemi og trombocytopeni er vanlig. Tiamin skal analyseres før behandling og deretter periodisk. Tiaminmangel må korrigeres før start. Nyoppstått konfusjon, ataksi eller øyemotorikkforstyrrelse skal vekke mistanke om Wernickes encefalopati og medføre umiddelbar behandlingspause og parenteralt tiamin.

Momelotinib

Momelotinib hemmer JAK1, JAK2 og ACVR1. ACVR1-hemmingen senker hepcidin og kan bedre jerntilgjengeligheten for erytropoese. Legemidlet er derfor særlig relevant ved myelofibrose med anemi.

I SIMPLIFY-1 var momelotinib ikke dårligere enn ruxolitinib når det gjaldt miltrespons, 26,5 sammenlignet med 29 prosent, men oppnådde ikke tilsvarende resultat for symptomrespons. Transfusjonsutfallene var bedre med momelotinib [14]. I langtidsdata ble det ikke sett tydelig kumulativ toksisitet. Diaré, trombocytopeni, anemi og perifer nevropati er blant de viktigste bivirkningene [15].

Pacritinib

Pacritinib hemmer blant annet JAK2 og IRAK1 og er utviklet for pasienter med uttalt trombocytopeni. I PERSIST-2, der trombocyttene var høyst 100 x 10^9/L, ga 200 mg to ganger daglig miltrespons hos 22 prosent og symptomrespons hos 32 prosent, sammenlignet med henholdsvis 3 og 14 prosent med beste tilgjengelige behandling [16].

Gastrointestinal toksisitet, blødning, trombocytopeni og kardiovaskulære hendelser krever særlig oppmerksomhet. Preparatet er godkjent i USA for myelofibrose med trombocytter under 50 x 10^9/L. Europeisk og svensk tilgjengelighet kan avvike og må kontrolleres før behandlingsbeslutning.

Doser

Valg av JAK-hemmer

Valget bør ikke baseres bare på prognoseklasse, men også på fenotype.

Behandling av anemi

Anemi kan skyldes sykdomsprogresjon, inflammasjon, funksjonell jernmangel, hemolyse, hypersplenisme, blødning, nyresvikt, vitaminmangel eller legemiddelbehandling. Nyoppstått anemi etter en lengre stabil behandlingsperiode skal ikke automatisk tilskrives JAK-hemmeren.

Transfusjoner

Erytrocyttransfusjon gis etter symptomer, komorbiditet og Hb, ikke etter en universell transfusjonsgrense. Kronisk transfusjonsavhengighet medfører risiko for jernoverskudd. Jernkelering kan vurderes hos utvalgte pasienter med lang forventet overlevelse eller før transplantasjon, men dokumentasjonen spesifikt ved myelofibrose er begrenset.

Erytropoesestimulerende legemidler

Erytropoesestimulerende legemidler har størst sannsynlighet for å gi respons ved serum-EPO under cirka 125 E/L og hos pasienter som ennå ikke er uttalt transfusjonsavhengige. I en studie med 163 pasienter ble det oppnådd anemirespons hos 53 prosent, og medianvarigheten av responsen var 19,3 måneder [17]. Risikoen for trombose, blodtrykksstigning og eventuell økning av splenomegali skal tas i betraktning. Nøyaktig preparat og dosering følger lokalt hematologisk protokoll.

Danazol

Danazol kan brukes ved symptomgivende anemi, særlig hvis pasienten ikke er sterkt transfusjonsavhengig. I en studie med 50 pasienter ble det oppnådd anemirespons hos 30 prosent. Responsraten var 18,5 prosent hos transfusjonsavhengige og 43,5 prosent hos ikke-transfusjonsavhengige pasienter. Mediantiden til respons var fem måneder, og medianvarigheten av responsen 14 måneder [18].

Leverstatus skal følges. Hos menn bør prostata vurderes før og under lengre behandling. Androgene bivirkninger, væskeretensjon og levertoksisitet begrenser bruken.

Luspatercept og andre behandlinger

Luspatercept bedrer sen erytroid modning. I en fase 2-studie oppnådde 10 til 26 prosent det primære anemieffektmålet avhengig av transfusjonsstatus og samtidig ruxolitinibbehandling. Omtrent halvparten av de transfusjonsavhengige pasientene fikk minst 50 prosent reduksjon av transfusjonsbyrden. Hypertensjon var en vanlig behandlingsrelatert bivirkning [19]. Behandlingen er ennå ikke etablert standard ved myelofibrose og bør brukes innenfor godkjent indikasjon, studie eller etter særlig vurdering.

Talidomid, lenalidomid og kortikosteroider har begrenset effekt og betydelig toksisitet. Lenalidomid kan vurderes ved samtidig del(5q), men slik behandling bør håndteres ved spesialisert senter.

Leukocytose og trombocytose

Hydroksykarbamid kan brukes ved plagsom leukocytose, trombocytose, symptomgivende splenomegali eller hypermetabolske symptomer når JAK-hemmer ikke er egnet. Dosen individualiseres og titreres etter blodstatus. Myelosuppresjon, hudtoksisitet og slimhinnebivirkninger skal følges.

Ved prefibrotisk primær myelofibrose kan acetylsalisylsyre i lav dose, vanligvis 75 til 100 mg daglig, vurderes ved tidligere arteriell trombose, mikrovaskulære symptomer eller høy tromboserisiko. Ved ekstrem trombocytose skal ervervet von Willebrands syndrom utelukkes før behandling. Acetylsalisylsyre skal unngås ved høy blødningsrisiko [5].

Ved manifest myelofibrose anbefales ikke rutinemessig platehemming til alle pasienter. Indikasjonen skal baseres på tidligere trombose, kardiovaskulær risiko, trombocyttall og blødningsrisiko. Venøs tromboembolisme behandles etter vanlige prinsipper, men trombocytopeni og portal hypertensjon kan kreve dosetilpasning.

Allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon

Allogen transplantasjon er den eneste kurative behandlingen. Aktuelle internasjonale anbefalinger angir at medisinsk egnede pasienter med intermediær-2-risiko eller høy risiko etter DIPSS eller MYSEC-PM, eller høy risiko etter MIPSS70, bør vurderes for transplantasjon. Intermediær risiko kan også begrunne transplantasjon ved høyrisikogenetikk, transfusjonsavhengighet, stigende blastandel, uttalt trombocytopeni eller tydelig progresjon [20].

Kronologisk alder er ikke en absolutt kontraindikasjon. Funksjonsstatus, komorbiditet, skrøpelighet, donortilgang og pasientens verdier er avgjørende. For selekterte pasienter over 70 år kan transplantasjon være rimelig, men behandlingsrelatert mortalitet er betydelig [20,21].

Omtrent halvparten av transplanterte pasienter kan oppnå langvarig sykdomsfri overlevelse. Resultatene er best med HLA-identisk søsken eller godt matchet ubeslektet donor. MTSS kan brukes som supplement for å anslå transplantasjonsspesifikk risiko [2].

JAK-hemmere brukes ofte før transplantasjon for å bedre funksjonsstatus og redusere miltstørrelsen. Pasienter som har klinisk respons ved transplantasjonen, ser ut til å ha bedre utfall enn pasienter med progredierende sykdom. Seponering og tidspunkt i forhold til kondisjonering skal planlegges med transplantasjonssenteret [21].

Splenektomi og miltbestråling

Splenektomi kan vurderes ved legemiddelrefraktær massiv splenomegali, alvorlige miltrelaterte symptomer, gjentatte miltinfarkter, portal hypertensjon eller uttalt hypersplenisme. Inngrepet er forbundet med betydelig risiko for blødning, trombose og infeksjon og anbefales ikke rutinemessig før transplantasjon [22].

Vaksinasjon mot pneumokokker, meningokokker og Haemophilus influenzae type b skal gis før planlagt splenektomi i henhold til gjeldende anbefalinger. Tromboseprofylakse og cytoreduksjon planlegges individuelt.

Miltbestråling i lav dose kan gi kortvarig lindring når legemidler og kirurgi ikke er mulig. Behandlingen kan forårsake langvarige og iblant alvorlige cytopenier. Lokal strålebehandling kan også brukes ved symptomgivende ikke-hepatosplenisk ekstramedullær hematopoese eller fokale skjelettsmerter [8].

Akselerert fase og blastfase

Akselerert fase defineres som 10 til 19 prosent blaster i perifert blod eller benmarg. Blastfase defineres som minst 20 prosent blaster. Prognosen ved blastfase er svært dårlig, med ettårsoverlevelse under 20 prosent og treårsoverlevelse under 5 prosent uten vellykket transplantasjon [23].

Ved mistenkt transformasjon skal benmargsundersøkelse, flowcytometri, karyotype og ny NGS utføres raskt. Transplantasjonsmulighet skal vurderes umiddelbart.

For transplantasjonsaktuelle pasienter med blastfase brukes brobehandling rettet mot akutt myelogen leukemi (AML). Hypometylerende legemidler i kombinasjon med venetoklaks brukes ofte, men gir betydelig risiko for langvarig pancytopeni og infeksjon. Ved IDH1- eller IDH2-mutasjon kan en IDH-hemmer vurderes. Målet er om mulig blastreduksjon fulgt av transplantasjon, men gjentatte redningsbehandlinger skal ikke forsinke transplantasjonen så lenge at pasienten mister transplantasjonsmuligheten [23].

Oppfølging og prognose

Innholdet i oppfølgingen

Kontrollintervallene tilpasses risiko, symptomer og behandling. En stabil asymptomatisk lavrisikopasient kan ofte kontrolleres hver tredje til sjette måned. Ved høy risiko, pågående dosejustering eller progresjon trengs tettere kontroller.

Ved oppfølging bør følgende dokumenteres:

• Blodstatus med differensialtelling og blastandel.
• Transfusjonsbehov.
• Miltstørrelse, helst med samme metode over tid.
• MPN-SAF TSS eller tilsvarende strukturert symptomskåring.
• Vekt, funksjonsstatus og ernæringsstatus.
• Blødning, trombose og infeksjoner.
• Bivirkninger og faktisk legemiddeldose.
• LD, leverstatus, kreatinin og andre preparatspesifikke prøver.
• Behov for ny transplantasjonsvurdering.

Ved ruxolitinibbehandling bør responsen vurderes etter cirka tre og seks måneder. Manglende klinisk bedring tross adekvat dose, fortsatt stort transfusjonsbehov, mindre miltreduksjon enn forventet eller stigende blastandel taler for dårligere prognose og bør føre til endret strategi [24].

Tegn på progresjon

Følgende bør føre til tidligere kontroll og ofte ny benmargsundersøkelse:

• Nyoppstått eller raskt forverret anemi.
• Nyoppstått trombocytopeni eller nøytropeni.
• Tiltakende leukocytose.
• Økende andel sirkulerende blaster.
• Nyoppstått leukoerytroblastose.
• Rask miltvekst.
• Tilbakekomst av konstitusjonelle symptomer.
• Tap av tidligere JAK-hemmerrespons.
• Økt transfusjonsbehov.
• Nyoppståtte cytogenetiske eller molekylære høyrisikofunn.

Rutinemessig gjentatt benmargsbiopsi er ikke nødvendig hos en helt stabil pasient. Den bør derimot gjøres ved mistenkt progresjon, før transplantasjon, ved uforklarte cytopenier og når behandlingsresultatet avhenger av aktuell sykdomsfase.

Prognostiske hovedprinsipper

Gunstige faktorer er prefibrotisk sykdom, CALR type 1 eller type 1-liknende mutasjon, normale eller bare gunstige cytogenetiske funn, fravær av cytopenier og lav symptombyrde.

Ugunstige faktorer er:

• Høy alder og nedsatt funksjonsstatus.
• Hb under 100 g/L eller transfusjonsavhengighet.
• Trombocytter under 100 x 10^9/L.
• Leukocytter over 25 x 10^9/L.
• Sirkulerende blaster.
• Konstitusjonelle symptomer.
• Trippelnegativ sykdom.
• ASXL1-, SRSF2-, U2AF1 Q157-, IDH1- eller IDH2-mutasjon.
• TP53-mutasjon, særlig multihit-forandring.
• Kompleks eller monosomal karyotype.
• Tiltakende splenomegali og tap av JAK-hemmerrespons [2,3,8].

Prognosemodeller er beslutningsstøtte, ikke en erstatning for klinisk vurdering. Diskrepans mellom modeller bør føre til gjennomgang av datakvalitet, morfologi, cytogenetikk og mutasjonsprofil samt ofte tettere oppfølging. Hos yngre pasienter med høyrisikogenetikk bør transplantasjonsdiskusjon ikke utsettes bare fordi DIPSS ennå viser intermediær-1-risiko.

Kilder

1. Passamonti F, Mora B. Myelofibrosis. Blood 2023. PMID: 36416738
2. Mora B, Bucelli C, Cattaneo D et al. Prognostic and Predictive Models in Myelofibrosis. Current Hematologic Malignancy Reports 2024. PMID: 39179882
3. Verma T, Papadantonakis N, Peker Barclift D et al. Molecular Genetic Profile of Myelofibrosis: Implications in the Diagnosis, Prognosis, and Treatment Advancements. Cancers 2024. PMID: 38339265
4. Thiele J, Kvasnicka HM, Gianelli U et al. Evolution of WHO diagnostic criteria in Classical Myeloproliferative Neoplasms compared with the International Consensus Classification. Blood Cancer Journal 2025. PMID: 40038244
5. Finazzi G, Vannucchi AM, Barbui T. Prefibrotic myelofibrosis: treatment algorithm 2018. Blood Cancer Journal 2018. PMID: 30405096
6. Emanuel RM, Dueck AC, Geyer HL et al. Myeloproliferative Neoplasm Symptom Assessment Form Total Symptom Score: Prospective International Assessment of an Abbreviated Symptom Burden Scoring System Among Patients With MPNs. Journal of Clinical Oncology 2012. PMID: 23071245
7. Barosi G, Mesa RA, Thiele J et al. Proposed criteria for the diagnosis of post-polycythemia vera and post-essential thrombocythemia myelofibrosis: a consensus statement from the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Leukemia 2008. PMID: 17728787
8. Tefferi A. Primary myelofibrosis: 2023 update on diagnosis, risk-stratification, and management. American Journal of Hematology 2023. PMID: 36680511
9. Verstovsek S, Mesa RA, Gotlib J et al. A double-blind, placebo-controlled trial of ruxolitinib for myelofibrosis. The New England Journal of Medicine 2012. PMID: 22375971
10. Harrison C, Kiladjian JJ, Al-Ali HK et al. JAK inhibition with ruxolitinib versus best available therapy for myelofibrosis. The New England Journal of Medicine 2012. PMID: 22375970
11. Thaw K, Harrison CN, Sriskandarajah P. JAK Inhibitors for Myelofibrosis: Strengths and Limitations. Current Hematologic Malignancy Reports 2024. PMID: 39400853
12. Verstovsek S, Gotlib J, Mesa RA et al. Long-term survival in patients treated with ruxolitinib for myelofibrosis: COMFORT-I and II pooled analyses. Journal of Hematology & Oncology 2017. PMID: 28962635
13. Pardanani A, Tefferi A, Masszi T et al. Updated results of the placebo-controlled, phase III JAKARTA trial of fedratinib in patients with intermediate-2 or high-risk myelofibrosis. British Journal of Haematology 2021. PMID: 34331348
14. Mesa RA, Kiladjian JJ, Catalano JV et al. SIMPLIFY-1: A Phase III Randomized Trial of Momelotinib Versus Ruxolitinib in Janus Kinase Inhibitor-Naive Patients With Myelofibrosis. Journal of Clinical Oncology 2017. PMID: 28930494
15. Verstovsek S, Mesa R, Gupta V et al. Momelotinib long-term safety and survival in myelofibrosis: integrated analysis of phase 3 randomized controlled trials. Blood Advances 2023. PMID: 37042865
16. Mascarenhas J, Hoffman R, Talpaz M et al. Pacritinib vs Best Available Therapy, Including Ruxolitinib, in Patients With Myelofibrosis: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncology 2018. PMID: 29522138
17. Hernández-Boluda JC, Correa JG, García-Delgado R et al. Predictive factors for anemia response to erythropoiesis-stimulating agents in myelofibrosis. European Journal of Haematology 2017. PMID: 28009442
18. Cervantes F, Isola IM, Alvarez-Larrán A et al. Danazol therapy for the anemia of myelofibrosis: assessment of efficacy with current criteria of response and long-term results. Annals of Hematology 2015. PMID: 26122869
19. Gerds AT, Harrison C, Kiladjian JJ et al. Safety and efficacy of luspatercept for the treatment of anemia in patients with myelofibrosis. Blood Advances 2024. PMID: 38820422
20. Kröger N, Bacigalupo A, Barbui T et al. Indication and management of allogeneic haematopoietic stem-cell transplantation in myelofibrosis: updated recommendations by the EBMT/ELN International Working Group. Lancet Haematology 2024. PMID: 38061384
21. Polverelli N, Farina M, D'Adda M et al. How We Manage Myelofibrosis Candidates for Allogeneic Stem Cell Transplantation. Cells 2022. PMID: 35159362
22. Malato A, Rossi E, Tiribelli M et al. Splenectomy in Myelofibrosis: Indications, Efficacy, and Complications. Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia 2020. PMID: 32482540
23. Tefferi A, Alkhateeb H, Gangat N. Blast phase myeloproliferative neoplasm: contemporary review and 2024 treatment algorithm. Blood Cancer Journal 2023. PMID: 37460550
24. Harrison CN, Schaap N, Mesa RA. Management of myelofibrosis after ruxolitinib failure. Annals of Hematology 2020. PMID: 32198525