Mekanismer for immuntoleranse og tap av toleranse

Sammendrag

Immunologisk toleranse er den aktivt opprettholdte tilstanden der immunsystemet avstår fra å angripe kroppens egne strukturer og ufarlige fremmede antigener, som matvarer og kommensal tarmflora, uten å miste evnen til å bekjempe infeksjoner. Fordi T- og B-cellereseptorer dannes gjennom tilfeldig V(D)J-rekombinasjon, oppstår det stadig selvreaktive lymfocytter, og toleransen må derfor bygges opp i flere trinn. Sentral toleranse i tymus og beinmarg eliminerer eller omprogrammerer de mest selvreaktive cellene gjennom negativ seleksjon, reseptorredigering og avledning til regulatoriske T-celler; transkripsjonsfaktoren AIRE gjør vevsspesifikke antigener synlige i tymus. Perifer toleranse omfatter ignoranse, anergi, delesjon gjennom apoptose, hemmende reseptorer som CTLA-4 og PD-1 samt FOXP3-positive regulatoriske T-celler, og i tarmslimhinnen induseres regulatoriske T-celler av retinsyre, TGF-β og mikrobielle metabolitter. Monogene defekter i disse kontrollpunktene (AIRE, FOXP3, CTLA4, FAS, RAG) gir ofte tidlig debuterende autoimmunitet i flere organer, mens vanlig autoimmun sykdom oppstår gjennom samspill mellom genetisk predisposisjon, miljøfaktorer som infeksjoner med molekylær mimikry og vevsskade, ofte etter en lang preklinisk fase med autoantistoffer. Klinisk illustreres toleransebrudd av revmatisk hjertesykdom, autoimmun hepatitt, kronisk transplantat-mot-vert-sykdom og immunrelaterte bivirkninger av immunkontrollpunkthemmere, der myokarditt er uvanlig, men har høy dødelighet.

Definisjon og grunnprinsipper

Hva toleranse er og ikke er

Immunologisk toleranse innebærer at immunsystemet spesifikt avstår fra en skadelig reaksjon mot et bestemt antigen, samtidig som det reagerer normalt mot andre antigener. Toleransen er altså antigenspesifikk og aktivt opprettholdt. Den skal skilles fra immunsuppresjon og immunsvikt, som er uspesifikke tilstander der forsvaret mot mange antigener samtidig er nedsatt.

Begrepet omfatter tre typer mål:

• Selvantigener, der manglende toleranse gir autoimmunitet.
• Ufarlige fremmede antigener, først og fremst matvareproteiner og kommensale mikroorganismer, der manglende toleranse kan gi allergi og kronisk slimhinnebetennelse.
• Alloantigener fra et annet individ, noe som har betydning ved organ- og stamcelletransplantasjon.

Toleranse skal forstås som en funksjonell balanse. Et utilstrekkelig regulert immunsvar gir vevsskade, mens en for kraftig hemming øker infeksjonsfølsomheten. Toleransebrudd og immundefekt kan dessuten forekomme samtidig hos samme pasient.

Hvorfor toleranse er nødvendig

T- og B-cellereseptorenes spesifisitet oppstår gjennom tilfeldig V(D)J-rekombinasjon. Det gir et svært stort repertoar, men også mange reseptorer som binder kroppens egne strukturer. Hos mennesket var 55 til 75 prosent av antistoffene fra tidlige umodne B-celler selvreaktive, inkludert polyreaktive og antinukleære spesifisiteter, og flertallet av disse ble fjernet ved to kontrollpunkter under B-celleutviklingen [1]. Selvreaktivitet er altså regelen snarere enn unntaket i det nydannede repertoaret, og toleransemekanismene er en nødvendig del av normal lymfocyttutvikling.

Sentral og perifer toleranse

Toleransen opprettholdes på to nivåer. Sentral toleranse oppstår når umodne lymfocytter møter selvantigener i de primære lymfoide organene. Perifer toleranse kontrollerer de selvreaktive cellene som likevel når sirkulasjonen, i tillegg til svar mot antigener som ikke finnes i tymus eller beinmarg [2, 3, 4].

Mekanismene kan også deles inn i celleintrinsiske, der den selvreaktive cellen selv dør eller blir funksjonsudyktig (delesjon, anergi), og celleekstrinsiske eller dominante, der andre celler aktivt hemmer den (regulatoriske T-celler) [4].

Sentral T-celletoleranse i tymus

Et utvalg blant tilfeldig genererte T-cellereseptorer

T-cellenes skjebne i tymus bestemmes av hvordan deres T-cellereseptor (TCR) interagerer med komplekser av selvpeptid og MHC-molekyler (hos mennesket HLA) som presenteres av ulike antigenpresenterende celler i tymus. Kortikale tymusepitelceller står først og fremst for positiv seleksjon, mens medullære tymusepitelceller og dendrittiske celler i margen står for negativ seleksjon og for dannelsen av regulatoriske T-celler [2].

Utvalget må løse to motstridende problemer. En T-celle må kunne gjenkjenne antigener som presenteres av kroppens egne HLA-molekyler for senere å kunne reagere mot mikroorganismer. Samtidig må ikke bindingen til selvantigener være så sterk at cellen kan forårsake vevsskade. Lavgradig gjenkjenning av selvantigener er derfor ikke patologisk, men en forutsetning for T-cellens overlevelse.

flowchart TD
  A[Tymocytt med nyrekombinert TCR] --> B[Møter selvpeptid og HLA i tymus]
  B -- Ingen gjenkjenning --> C[Død ved manglende overlevelsessignal]
  B -- Lav affinitet --> D[Positiv seleksjon: moden naiv T-celle]
  B -- Intermediær til høy affinitet --> E[Avledning til regulatorisk T-celle]
  B -- Høy affinitet --> F[Negativ seleksjon: apoptose]

AIRE og vevsspesifikke antigener

En forutsetning for negativ seleksjon er at selvantigenene faktisk finnes i tymus. Medullære tymusepitelceller uttrykker et stort antall gener som ellers bare uttrykkes i perifere vev. Transkripsjonsfaktoren AIRE (autoimmune regulator) driver en stor del av dette ektopiske uttrykket. Hos AIRE-defekte mus ble uttrykket av perifere vevsantigener i tymus redusert, og dyrene utviklet organspesifikk autoimmunitet som skyldtes fravær av AIRE i tymusstromaet [5]. Tymus fungerer dermed som et speil av kroppens vev, en "selvskygge", som nye T-celler testes mot.

Flere utfall enn delesjon

Tymus fungerer ikke bare som et filter som dreper autoreaktive kloner. Sterkt selvreaktive tymocytter kan i stedet avledes til regulatoriske T-celler (tymusderiverte Treg), som etter utvandring demper immunsvar mot samme selvantigen [2, 4]. Også anergi, en tilstand av funksjonell svarløshet, kan induseres allerede i tymus [6]. Sentral toleranse omfatter dermed både celleintrinsiske prosesser, som apoptose og anergi, og celleekstrinsisk kontroll gjennom regulatoriske T-celler.

Når den sentrale T-celletoleransen svikter

Sentral seleksjon er omfattende, men ikke fullstendig, og betydningen kommer tydeligst fram ved monogene tilstander:

• AIRE-mutasjoner gir autoimmunt polyendokrint syndrom type 1 (APS-1, også kalt APECED), med den klassiske triaden kronisk mukokutan candidiasis, hypoparatyreoidisme og binyrebarksvikt, ofte sammen med ektodermal dystrofi og flere organspesifikke autoimmune sykdommer. Nøytraliserende autoantistoffer mot cytokiner som type I-interferoner, IL-17F og IL-22 er karakteristiske, og de sistnevnte forklarer candidafølsomheten [5, 7].
• Delesjon av 22q11.2 (DiGeorges syndrom) gir forstyrret tymusutvikling. Fullstendig fravær av tymus forekommer hos færre enn 0,5 prosent av pasientene, men også partiell tymushypoplasi gir økt risiko for autoimmun sykdom, sannsynligvis gjennom forstyrret sentral toleranse og nedsatt dannelse av regulatoriske T-celler [8].
• Hypomorfe mutasjoner i RAG1 eller RAG2, som gir gjenværende, men nedsatt V(D)J-rekombinasjon, forårsaker Omenns syndrom: alvorlig immunsvikt med aktiverte, oligoklonale T-celler, hypereosinofili og høy IgE [9]. Tilstanden viser at mangelfull reseptordannelse og mangelfull seleksjon samtidig kan gi immunsvikt og immunmediert vevsskade.

Sentral B-celletoleranse i beinmargen

Kontroll av den nydannede B-cellereseptoren

B-cellereseptorens (BCR) spesifisitet oppstår, i likhet med TCR-ens, gjennom V(D)J-rekombinasjon. Sentral B-celletoleranse innebærer at umodne B-celler med sterkt selvreaktiv BCR identifiseres i beinmargen og enten får reseptoren omprogrammert eller elimineres før de forlater beinmargen [10]. Avgjørende er graden av selvreaktivitet: et lavt nivå er forenlig med fortsatt modning, mens sterk selvreaktivitet utløser følgende kontrollpunkter:

1. Modningsstopp hos den umodne B-cellen.
2. Reseptorredigering gjennom fornyet V(D)J-rekombinasjon, først og fremst av genene for den lette kjeden.
3. Klonal delesjon gjennom apoptose hvis selvreaktiviteten vedvarer.

Reseptorredigering og delesjon

Når en umoden B-celle uttrykker en sterkt selvreaktiv BCR, stoppes modningen. Modningsstoppet gir tid til reseptorredigering, der fornyet V(D)J-rekombinasjon av genene for den lette kjeden erstatter den selvreaktive lette kjeden med en ny [10]. Det er altså i første rekke reseptorens spesifisitet, ikke cellens eksistens, som korrigeres. Fordi reseptordannelsen er tilfeldig, ville delesjon alene innebære at en stor andel nydannede B-celler gikk tapt.

Hos mennesket fjernes flertallet av selvreaktive B-celler ved to kontrollpunkter, ett i beinmargen og ett senere i periferien, når nylig utvandrede B-celler modnes til naive B-celler [1]. Analyser av enkelte B-cellers antistoffer har vist defekter i disse kontrollpunktene ved flere autoimmune sykdommer og ved monogene immunsviktstilstander [10]. Sentral B-celletoleranse er derfor det første avgjørende utvalget av repertoaret, men ikke en fullstendig beskyttelse mot autoimmunitet.

Perifer toleranse

Hvorfor sentral toleranse ikke er tilstrekkelig

Ikke alle selvantigener presenteres i tymus eller beinmarg, og selvreaktive celler med moderat affinitet unngår negativ seleksjon. Modne lymfocytter som gjenkjenner selvpeptid og HLA i periferien, kontrolleres derfor av flere overlappende mekanismer: barrierer som hindrer at antigenet i det hele tatt oppdages, eliminering og funksjonell inaktivering (anergi) [3].

Ignoranse

Mange selvreaktive T-celler forblir uskadelige rett og slett fordi de aldri aktiveres. Antigenet kan finnes i for lav konsentrasjon, i vev der naive T-celler normalt ikke vandrer, eller presenteres uten de signalene som kreves for aktivering [3]. Ignoranse er imidlertid en ustabil beskyttelse. Vevsskade, infeksjon eller inflammasjon kan eksponere antigenet under aktiverende forhold.

Anergi

Fullstendig aktivering av en naiv T-celle krever både antigengjenkjenning via TCR (signal 1) og kostimulering, først og fremst ved at CD28 på T-cellen binder CD80 eller CD86 på den antigenpresenterende cellen (signal 2). Antigengjenkjenning i et miljø med manglende kostimulering eller med kraftig koinhibering fører i stedet til anergi [6].

Også B-celler kan bli anergiske. I en klassisk transgen musemodell gjennomgikk de fleste selvreaktive B-cellene ikke delesjon, men ble ute av stand til å utskille antistoffer, med kraftig redusert overflateuttrykk av IgM, men bevart IgD [11].

Delesjon gjennom apoptose

Selvreaktive T-celler som gjentatte ganger stimuleres av antigen, kan elimineres gjennom apoptose, dels via dødsreseptoren Fas og dens ligand, dels via den mitokondrielle veien som styres av proteinet Bim [3]. Fas-veiens betydning for perifer toleranse kommer fram ved autoimmunt lymfoproliferativt syndrom (ALPS). Barn med skadelige FAS-mutasjoner hadde defekt Fas-mediert apoptose, massiv ikke-malign lymfadenopati, autoimmune fenomener og ekspansjon av T-celler som mangler både CD4 og CD8 (dobbeltnegative T-celler) [12]. ALPS debuterer i barndommen med kronisk lymfadenopati, splenomegali og cytopenier i flere cellelinjer og medfører økt risiko for B-cellelymfom [13].

Hemmende reseptorer: CTLA-4 og PD-1

Koinhibitoriske reseptorer begrenser T-celleaktiveringen etter at den har startet. CTLA-4 konkurrerer med CD28 om CD80 og CD86 og virker først og fremst tidlig under aktiveringen i lymfoide organer, mens PD-1 først og fremst demper allerede aktiverte T-celler i perifere vev [14]. Begge er nødvendige for toleranse hos menneske og dyr:

• CTLA-4-haploinsuffisiens hos mennesket gir dysregulering av FOXP3-positive regulatoriske T-celler, hyperaktiverte effektor-T-celler og lymfocyttinfiltrasjon i flere organer, samt progressivt tap av sirkulerende B-celler med økt andel autoreaktive CD21-lave B-celler [15].
• PD-1-mangel hos mus ga autoimmun dilatert kardiomyopati med IgG-deposisjon på kardiomyocyttenes overflate, sirkulerende autoantistoffer mot et hjertespesifikt protein og plutselig død av hjertesvikt. Sykdommen oppsto ikke hos mus som også manglet lymfocytter [16].

Farmakologisk blokade av disse reseptorene ved kreftbehandling gir derfor immunrelaterte bivirkninger, som beskrives nedenfor.

Oversikt over perifere mekanismer

Regulatoriske T-celler

Definisjon og oppdagelse

Regulatoriske T-celler (Treg) er CD4-positive T-celler som uttrykker transkripsjonsfaktoren FOXP3 i kjernen og CD25 (alfakjeden til IL-2-reseptoren) og CTLA-4 på overflaten, og de opprettholder aktivt immunologisk selvtoleranse og homeostase [4]. Hos normale mus uttrykker cirka 10 prosent av de perifere CD4-positive T-cellene CD25. Når CD25-positive celler ble fjernet og øvrige CD4-positive celler overført til mus uten tymus, utviklet samtlige mottakere autoimmun sykdom i flere organer, blant annet tyreoiditt, gastritt, insulitt, adrenalitt og glomerulonefritt, noe som ble forhindret hvis CD25-positive celler ble tilbakeført [17]. FOXP3 er den avgjørende transkripsjonsfaktoren: genet uttrykkes spesifikt i regulatoriske T-celler, og overføring av FOXP3 til naive T-celler gir dem en regulatorisk fenotype [18].

Opprinnelse

Regulatoriske T-celler dannes på to måter. Tymusderiverte Treg oppstår ved sentral seleksjon av selvreaktive tymocytter. Perifert induserte Treg utvikles fra naive T-celler etter antigenaktivering i periferien, særlig i tarmen, der dendrittiske celler driver omdanningen [19]. De tymusderiverte cellene antas først og fremst å stå for toleranse mot selvantigener, mens de perifert induserte utvider repertoaret til matvarer og kommensale mikroorganismer.

Hemmende mekanismer

Treg bruker flere komplementære mekanismer, og hvilken som dominerer, varierer mellom vev og sykdomsmodeller [20]:

Klinisk betydning

Mutasjoner i FOXP3 forårsaker IPEX, et X-bundet og ubehandlet ofte dødelig syndrom med immundysregulering, polyendokrinopati og enteropati [21]. CTLA-4-haploinsuffisiens viser tilsvarende at også et kvantitativt bortfall av ett Treg-molekyl er nok til alvorlig autoimmunitet [15]. Numeriske eller funksjonelle Treg-avvik, genetisk eller miljømessig betinget, studeres ved vanlige autoimmune sykdommer. Terapeutisk prøves både uttømming av Treg for å forsterke tumorimmunitet og ekspansjon av Treg for å behandle immunmedierte sykdommer og fremme transplantasjonstoleranse [4].

Regulatoriske T-cellers funksjon skal ikke likestilles med legemiddelindusert immunsuppresjon. Konvensjonelle immunsuppressive legemidler, for eksempel kalsineurinhemmere og lymfocyttuttømmende antistoffer, påvirker brede populasjoner av immunceller og skaper ikke antigenspesifikk toleranse.

Mukosal toleranse

Oral toleranse

Tarmslimhinnen eksponeres daglig for store mengder matvareproteiner og mikrobielle antigener. Oral toleranse er den tilstanden av lokal og systemisk immunologisk svarløshet som induseres når ufarlig antigen inntas via munnen. En analog, mer lokal prosess regulerer svarene mot kommensale bakterier i tykktarmen. Samlet antas mukosalt indusert toleranse å forebygge matvareallergi, cøliaki og inflammatorisk tarmsykdom [22].

Toleransen induseres trinnvis [19, 22]:

1. Antigen tas opp fra tarmlumen og transporteres av CD103-positive dendrittiske celler til de mesenteriale lymfeknutene.
2. Der induserer dendrittiske celler FOXP3 i naive T-celler gjennom en mekanisme som er avhengig av TGF-β og retinsyre, en metabolitt av vitamin A fra kosten.
3. De nydannede regulatoriske T-cellene vandrer til tynntarmens lamina propria og ekspanderer der.
4. Treg i tarmen har både lokal og systemisk effekt og forhindrer overfølsomhetsreaksjoner mot ufarlige antigener.

Mikrobiotaens betydning

Tarmfloraen former slimhinnens immunsystem. I musestudier induserte Clostridia, en dominerende klasse av kommensale bakterier, regulatoriske T-celler i kolon. Fermenteringsproduktet butyrat, en kortkjedet fettsyre, økte acetyleringen av histon H3 i FOXP3-locus, drev differensiering av kolons Treg og dempet eksperimentell kolitt [23]. Funnene gir en mekanistisk kobling mellom kost, mikrobiell metabolisme og toleranse, men overførbarheten til mennesket er ikke fastslått.

Klinisk anvendelse: tidlig eksponering

Prinsippet om oral toleranse er prøvd klinisk ved peanøttallergi. I LEAP-studien ble 640 spedbarn med alvorlig eksem, eggallergi eller begge randomisert til å spise eller unngå peanøtt til 60 måneders alder [24]:

Inntaksgruppen fikk først og fremst stigende nivåer av peanøttspesifikt IgG4, mens flere i unngåelsesgruppen fikk forhøyet spesifikt IgE, noe som taler for at tidlig oral eksponering styrer immunsvaret mot toleranse [24].

Tap av selvtoleranse og autoimmunitet

En multifaktoriell prosess

Vanlige autoimmune sykdommer oppstår sjelden gjennom én enkelt feil. De fleste skyldes samspill mellom mange genetiske varianter og miljøfaktorer. Den sterkeste genetiske assosiasjonen finnes for de fleste autoimmune sykdommer i HLA-regionen, og mange risikoloci deles mellom ulike autoimmune sykdommer [25]. Blant de mange identifiserte defektene ser de fleste ut til å påvirke perifer snarere enn sentral toleranse. Den initiale utløsende hendelsen innebærer sannsynligvis at det medfødte immunsystemets sensorer gjenkjenner egne eller fremmede molekyler, særlig nukleinsyrer, noe som gir inflammasjon som aktiverer tidligere hvilende autoreaktive T- og B-celler [26].

Monogene toleransedefekter

Monogene tilstander er sjeldne, men viser tydelig hvilket kontrollpunkt som er nødvendig:

Mekanismer som bryter toleransen

Molekylær mimikry er påvist eksperimentelt ved Guillain-Barrés syndrom. Karbohydratstrukturer i lipooligosakkaridet til Campylobacter jejuni etterlikner gangliosidet GM1, og immunisering med lipooligosakkaridet ga anti-GM1-antistoffer, slapp parese og nerveforandringer identiske med dem ved Guillain-Barrés syndrom hos kanin [27]. Ved multippel sklerose økte risikoen 32 ganger etter infeksjon med Epstein-Barr-virus i en kohort med over 10 millioner unge voksne [29], og klonalt ekspanderte B-celler i spinalvæske fra pasienter med multippel sklerose bandt både virusproteinet EBNA1 og CNS-proteinet GlialCAM med høy affinitet [30].

En lang preklinisk fase

Toleransebruddet går ofte flere år forut for den kliniske sykdommen. I det amerikanske forsvarets serumregister hadde 88 prosent av 130 personer som senere fikk systemisk lupus erythematosus, minst ett lupusassosiert autoantistoff før diagnosen, opptil 9,4 år tidligere (i gjennomsnitt 3,3 år). Antinukleære antistoffer fantes hos 78 prosent og anti-dsDNA hos 55 prosent, og autoantistoffene kom til i en forutsigbar rekkefølge mens personene fortsatt var symptomfrie. Blant kontrollene var 3,8 prosent positive [32].

Den prekliniske fasen gir mulighet for intervensjon. Hos slektninger til pasienter med type 1-diabetes som selv ikke hadde diabetes, men hadde høy risiko for å utvikle sykdommen, forsinket en 14 dager lang behandling med teplizumab, et anti-CD3-antistoff, diagnosen type 1-diabetes (median 48,4 sammenliknet med 24,4 måneder; hasardratio 0,41) [33].

Autoantistoffer: markør eller årsak

Autoantistoffer kan være direkte sykdomsdrivende. Anti-GM1-antistoffer fra pasienter med Guillain-Barrés syndrom blokkerte muskelaksjonspotensialer i en samdyrking av muskel og ryggmarg [27], og autoantistoffer mot kardiomyocytter fulgte den autoimmune kardiomyopatien hos PD-1-defekte mus [16]. Ved andre sykdommer er de først og fremst diagnostiske markører for et toleransebrudd der skadevirkningen formidles av T-celler.

Autoimmun hepatitt er et eksempel. Sykdommen oppstår hos genetisk predisponerte individer når en utløsende faktor, for eksempel en virusinfeksjon, fører til et T-cellemediert autoimmunt svar mot leverantigener. Svaret tillates av utilstrekkelig regulatorisk kontroll, det vil si et toleransebrudd. Diagnosen bygger på forhøyede transaminaser og IgG, forekomst av autoantistoffer og interfacehepatitt i leverbiopsi [34]. I gjennomsnitt cirka 10 prosent av tilfellene har klinisk bilde og histologi forenlig med autoimmun hepatitt, men mangler autoantistoffer [35]. Fravær av autoantistoffer utelukker derfor ikke sykdommen, og forekomst eller fravær av et bestemt autoantistoff er ikke det samme som fungerende, henholdsvis brutt, toleranse.

Klinisk betydning: eksempler

Revmatisk feber og revmatisk hjertesykdom

Akutt revmatisk feber er et autoimmunt svar etter faryngitt forårsaket av gruppe A-streptokokker. Varig klaffeskade, revmatisk hjertesykdom, kan oppstå etter én enkelt alvorlig episode eller etter gjentatte episoder og er en betydelig årsak til sykelighet og død i ressurssvake miljøer [36]. Mekanismen antas å være molekylær mimikry mellom streptokokkantigener og strukturer i hjerte og hjerne. Kryssreagerende antistoffer mot klaffen kan aktivere klaffeendotelet og bane vei for T-celleinfiltrasjon, og kryssreagerende CD4-positive T-celler bidrar til klaffeskaden [28]. Diagnostikken bygger fortsatt på Jones' kriterier, og penicillin har i flere tiår vært bærebjelken i behandlingen [36].

Immunkontrollpunkthemmere og myokarditt

Antistoffer mot CTLA-4, PD-1 eller PD-L1 forsterker antitumorale T-cellesvar, men fjerner samtidig perifere toleransebremser. Resultatet blir immunrelaterte bivirkninger som i prinsippet kan ramme alle organer, for eksempel hud, tarm, lever, endokrine organer, lunger og hjerte [14].

Myokarditt er uvanlig, men klinisk særlig viktig:

I de første publiserte dødsfallene ble det sett tidlig, progressiv og behandlingsrefraktær elektrisk instabilitet i hjertet sammen med myositt og rabdomyolyse [37]. At PD-1-defekte mus utvikler autoimmun kardiomyopati [16], gir en biologisk forklaring på at hjertet er et mål når denne bremsen blokkeres farmakologisk.

Kronisk transplantat-mot-vert-sykdom

Kronisk transplantat-mot-vert-sykdom (kronisk GvHD) etter allogen stamcelletransplantasjon er en hovedårsak til sykelighet og død som ikke skyldes residiv. Sykdommen initieres av naive donor-T-celler som differensierer i inflammatoriske retninger og skader tymus, noe som kan svekke den sentrale toleransen. Følgen blir avvikende aktivering av T- og B-celler med dannelse av både alloantistoffer mot polymorfe mottakerantigener og autoantistoffer mot antigener som er felles for donor og mottaker. Lokalt bidrar et TGF-β-rikt miljø til sklerodermiforme forandringer og bronchiolitis obliterans [39]. Kronisk GvHD viser dermed at toleransebrudd og immundefekt kan forekomme samtidig: tymusskaden og behandlingen svekker infeksjonsforsvaret, mens den feilrettede reaksjonen skader vev. Blant de behandlingsprinsippene som prøves, er gjenoppretting av regulatoriske T-celler [39].

Fra immunsuppresjon til toleranse

Dagens behandling av autoimmun sykdom og transplantasjonsimmunologi bygger i hovedsak på uspesifikk immunsuppresjon. Målet for framtidig terapi er i stedet å gjenopprette antigenspesifikk toleranse. Eksempler på angrepsmåter er anti-CD3-behandling i den prekliniske fasen av type 1-diabetes [33], ekspansjon eller overføring av regulatoriske T-celler [4] og tidlig oral eksponering for å forebygge matvareallergi [24].

Kilder

1. Wardemann H et al. Predominant autoantibody production by early human B cell precursors. Science 2003. PMID: 12920303
2. Klein L et al. Positive and negative selection of the T cell repertoire: what thymocytes see (and don't see). Nat Rev Immunol 2014. PMID: 24830344
3. Mueller DL. Mechanisms maintaining peripheral tolerance. Nat Immunol 2010. PMID: 20016506
4. Sakaguchi S et al. Regulatory T cells and human disease. Annu Rev Immunol 2020. PMID: 32017635
5. Anderson MS et al. Projection of an immunological self shadow within the thymus by the aire protein. Science 2002. PMID: 12376594
6. Schwartz RH. T cell anergy. Annu Rev Immunol 2003. PMID: 12471050
7. Husebye ES et al. Autoimmune polyendocrine syndromes. N Engl J Med 2018. PMID: 29562162
8. McLean-Tooke A et al. Immunodeficiency and autoimmunity in 22q11.2 deletion syndrome. Scand J Immunol 2007. PMID: 17587340
9. Villa A et al. Partial V(D)J recombination activity leads to Omenn syndrome. Cell 1998. PMID: 9630231
10. Nemazee D. Mechanisms of central tolerance for B cells. Nat Rev Immunol 2017. PMID: 28368006
11. Goodnow CC et al. Altered immunoglobulin expression and functional silencing of self-reactive B lymphocytes in transgenic mice. Nature 1988. PMID: 3261841
12. Fisher GH et al. Dominant interfering Fas gene mutations impair apoptosis in a human autoimmune lymphoproliferative syndrome. Cell 1995. PMID: 7540117
13. Oliveira JB et al. Revised diagnostic criteria and classification for the autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS): report from the 2009 NIH International Workshop. Blood 2010. PMID: 20538792
14. Postow MA et al. Immune-related adverse events associated with immune checkpoint blockade. N Engl J Med 2018. PMID: 29320654
15. Kuehn HS et al. Immune dysregulation in human subjects with heterozygous germline mutations in CTLA4. Science 2014. PMID: 25213377
16. Nishimura H et al. Autoimmune dilated cardiomyopathy in PD-1 receptor-deficient mice. Science 2001. PMID: 11209085
17. Sakaguchi S et al. Immunologic self-tolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor alpha-chains (CD25). Breakdown of a single mechanism of self-tolerance causes various autoimmune diseases. J Immunol 1995. PMID: 7636184
18. Hori S et al. Control of regulatory T cell development by the transcription factor Foxp3. Science 2003. PMID: 12522256
19. Coombes JL et al. A functionally specialized population of mucosal CD103+ DCs induces Foxp3+ regulatory T cells via a TGF-beta and retinoic acid-dependent mechanism. J Exp Med 2007. PMID: 17620361
20. Vignali DA et al. How regulatory T cells work. Nat Rev Immunol 2008. PMID: 18566595
21. Bennett CL et al. The immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome (IPEX) is caused by mutations of FOXP3. Nat Genet 2001. PMID: 11137993
22. Pabst O et al. Oral tolerance to food protein. Mucosal Immunol 2012. PMID: 22318493
23. Furusawa Y et al. Commensal microbe-derived butyrate induces the differentiation of colonic regulatory T cells. Nature 2013. PMID: 24226770
24. Du Toit G et al. Randomized trial of peanut consumption in infants at risk for peanut allergy. N Engl J Med 2015. PMID: 25705822
25. Cho JH et al. Genomics and the multifactorial nature of human autoimmune disease. N Engl J Med 2011. PMID: 22029983
26. Theofilopoulos AN et al. The multiple pathways to autoimmunity. Nat Immunol 2017. PMID: 28632714
27. Yuki N et al. Carbohydrate mimicry between human ganglioside GM1 and Campylobacter jejuni lipooligosaccharide causes Guillain-Barre syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A 2004. PMID: 15277677
28. Cunningham MW. Rheumatic fever, autoimmunity, and molecular mimicry: the streptococcal connection. Int Rev Immunol 2014. PMID: 24892819
29. Bjornevik K et al. Longitudinal analysis reveals high prevalence of Epstein-Barr virus associated with multiple sclerosis. Science 2022. PMID: 35025605
30. Lanz TV et al. Clonally expanded B cells in multiple sclerosis bind EBV EBNA1 and GlialCAM. Nature 2022. PMID: 35073561
31. Vanderlugt CL et al. Epitope spreading in immune-mediated diseases: implications for immunotherapy. Nat Rev Immunol 2002. PMID: 11910899
32. Arbuckle MR et al. Development of autoantibodies before the clinical onset of systemic lupus erythematosus. N Engl J Med 2003. PMID: 14561795
33. Herold KC et al. An anti-CD3 antibody, teplizumab, in relatives at risk for type 1 diabetes. N Engl J Med 2019. PMID: 31180194
34. Mieli-Vergani G et al. Autoimmune hepatitis. Nat Rev Dis Primers 2018. PMID: 29644994
35. Bhumi SA et al. Seronegative autoimmune hepatitis. J Clin Transl Hepatol 2023. PMID: 36643052
36. Carapetis JR et al. Acute rheumatic fever and rheumatic heart disease. Nat Rev Dis Primers 2016. PMID: 27188830
37. Johnson DB et al. Fulminant myocarditis with combination immune checkpoint blockade. N Engl J Med 2016. PMID: 27806233
38. Moslehi JJ et al. Increased reporting of fatal immune checkpoint inhibitor-associated myocarditis. Lancet 2018. PMID: 29536852
39. MacDonald KP et al. Chronic graft-versus-host disease: biological insights from preclinical and clinical studies. Blood 2017. PMID: 27821504