Mål på sykdomsfrekvens og assosiasjon

Sammendrag

Epidemiologiske mål deles inn i frekvensmål, som beskriver hvor vanlig en tilstand er eller hvor ofte den oppstår, og assosiasjonsmål, som sammenligner frekvensen mellom grupper. Prevalens er andelen av en populasjon som har tilstanden på et tidspunkt eller i løpet av en periode. Kumulativ insidens er andelen av en risikopopulasjon som blir syk i løpet av en angitt tid og er et direkte risikomål, mens insidensrate er antallet nye tilfeller per persontid og beskriver hvor raskt nye tilfeller oppstår. Relative mål (relativ risiko, insidensratio, oddsratio og hazardratio) beskriver sammenhengens styrke, mens absolutte mål (risikodifferanse, absolutt risikoreduksjon og NNT) beskriver hvor mange som faktisk påvirkes i løpet av en viss tid. Attributable andeler angir hvor stor del av tilfellene som ville blitt unngått hvis en årsaksgivende eksponering ble fjernet, noe som forutsetter at sammenhengen er kausal. Et relativt mål blir klinisk tolkbart først sammen med grunnrisikoen og tidshorisonten, og oddsratio og hazardratio feiltolkes ofte som risikoratioer. Alle mål skal angis med konfidensintervall og vurderes mot risikoen for systematiske feil.

Oversikt over målene

Frekvensmål beskriver forekomsten av en tilstand i en gruppe. Assosiasjonsmål sammenligner to grupper, enten som et forholdstall (relative mål) eller som en differanse (absolutte mål). Tabellen oppsummerer de vanligste målene [1][2][3][4][5][6][7].

Populasjon, risikoperiode og persontid

For at et frekvensmål skal kunne tolkes, må det framgå hvilken populasjon som studeres, i hvilken periode observasjonen skjer og hvor mye observasjonstid populasjonen bidrar med [1]. Samme antall sykdomstilfeller kan få helt ulik betydning avhengig av populasjonens størrelse, sammensetning og oppfølgingstid.

Forholdstall, andeler og rater

Epidemiologiske mål bygges av tre typer brøker [1]:

• Et forholdstall (ratio) sammenligner to størrelser som ikke behøver å inngå i hverandre, for eksempel relativ risiko og oddsratio.
• En andel (proportion) er et forholdstall der telleren inngår i nevneren, for eksempel prevalens og kumulativ insidens.
• En rate (rate) har tid i nevneren og angir antall hendelser per persontid, for eksempel insidensrate.

Den som telles i telleren, må kunne inngå i nevneren, og nevneren for et insidensmål skal bare omfatte personer som kan få utfallet.

Lukket og dynamisk populasjon

En klinisk kohort som følges fra diagnose, nærmer seg en lukket populasjon. Befolkningen i et geografisk område eller pasientene i en helsetjeneste er vanligvis dynamiske fordi personer flytter, dør, blir syke eller avslutter sin kontakt med helsetjenesten.

Risikoperiode

Et frekvensmål uten tidsangivelse er ufullstendig. Det skal framgå om målingen gjelder et bestemt tidspunkt, et tidsintervall, tiden fra et definert startpunkt eller hele livsforløpet. Startpunktet må være entydig, for eksempel diagnosedato, inklusjon i en studie eller første kontakt med helsetjenesten. Sluttpunktet kan være utfallet, død, avsluttet oppfølging eller slutten av studieperioden. Kalendertid og tid siden inklusjon skal holdes atskilt: to personer kan observeres i samme kalenderår, men bidra med ulikt lang oppfølgingstid.

Persontid

Persontid forener antallet observerte personer med deres individuelle observasjonstid. Hver person bidrar fra det tidspunktet personen oppfyller kriteriene for å inngå og er under observasjon, fram til utfall, død, tap til oppfølging eller studieperiodens slutt [1][2]:

Total persontid = summen av hver deltakers tid i risiko

Hvis 100 personer hver følges i ett år, bidrar de til sammen med 100 personår, men samme persontid oppnås hvis 200 personer følges i et halvt år. I en dynamisk populasjon kan persontiden approksimeres som gjennomsnittspopulasjonen multiplisert med studiens lengde; 1 000 personer i gjennomsnitt i tre år svarer til 3 000 personår [2]. Enheten velges etter sykdommens tidsskala, for eksempel personår for hjerte- og karsykdom og kreft og persondager for akutte infeksjoner hos barn [1]. Persontid skal bare regnes i perioder da personen virkelig tilhører risikopopulasjonen og kan observeres for utfallet.

Rå, spesifikke og standardiserte rater

En rå rate (crude rate) gjelder hele populasjonen, mens en spesifikk rate beregnes for en delpopulasjon, for eksempel en aldersgruppe eller ett kjønn [1]. Fordi sykelighet og dødelighet varierer sterkt med alder, kan rå rater fra populasjoner med ulik aldersstruktur ikke sammenlignes direkte. Ved direkte standardisering anvendes de aldersspesifikke ratene på en felles standardpopulasjon, og ved indirekte standardisering anvendes et felles sett av aldersspesifikke rater på den studerte populasjonen; den vanligste formen for indirekte standardisering er den standardiserte mortalitetsratioen (SMR) [8].

Prevalens

Prevalens er andelen av en populasjon som har en viss tilstand på et visst tidspunkt eller i løpet av en viss periode, og kan forstås som sannsynligheten for å ha tilstanden [1]. Prevalens er en andel og mangler tidsenhet. Målet er mest nyttig for å beskrive sykdomsbyrden av kroniske tilstander [2].

Typene defineres i henhold til [1][2]. Livstidsprevalens er nyttig når tilstanden kan komme tilbake, slik at punktprevalensen blir vanskelig å tolke [1].

Regneeksempel. I et samfunn med 25 000 innbyggere finnes 16 personer med diagnostisert malignt melanom, og i løpet av året oppdages 4 nye tilfeller. Prevalensen ved årets slutt blir 20/25 000, det vil si 0,8 per 1 000. Insidensen i løpet av året blir 4/24 984, fordi de 16 som allerede hadde sykdommen, ikke inngår i risikopopulasjonen, det vil si 0,16 per 1 000 [2].

Feilkilder ved estimering av prevalens

Personer med kort sykdomsvarighet fanges i mindre grad opp i en prevalensstudie enn personer med lang varighet, noe som gjør at prevalente tilfeller ikke er representative for alle tilfeller [1]. Ved gjentatt screening fanger den første runden opp både prevalente og nye tilfeller, mens senere runder hovedsakelig fanger opp nye tilfeller [1].

Prevalensen avhenger også av kasusdefinisjon, diagnostisk metode og om tilfellene identifiseres i befolkningen eller i helsetjenesten. Opplysninger fra kliniske materialer gjenspeiler hvem som søker helsehjelp, og diagnostikken, og kan derfor skille seg fra forekomsten i befolkningen, både i nivå og i fordelingen mellom kjønn og aldersgrupper.

Fordi prevalens oftest estimeres i et utvalg, bør den angis med 95 prosent konfidensintervall. For en andel p i et tilfeldig utvalg av størrelsen n gis en approksimasjon av p ± 1,96 × √(p(1 − p)/n), som forutsetter at utvalget er tilstrekkelig stort og representativt for populasjonen [2].

Insidens

Insidens beskriver hvor ofte nye tilfeller av en tilstand oppstår i en populasjon som i utgangspunktet er fri for tilstanden. Målet forutsetter en risikopopulasjon, det vil si personer som ennå ikke har utfallet, men kan få det, og en klart definert observasjonsperiode [1][2]. To beslektede, men ulike mål brukes.

Kumulativ insidens (insidensproporsjon, risiko)

Kumulativ insidens er andelen av en initialt sykdomsfri risikopopulasjon som utvikler utfallet i løpet av en angitt tidsperiode [1][3]:

Kumulativ insidens = antall nye tilfeller i perioden / antall personer i risiko ved periodens begynnelse

Målet er en andel med verdier mellom 0 og 1 [1] og har ingen tid i nevneren. Fordi andelen vokser med observasjonstiden, er en verdi uten angitt tidshorisont ikke tolkbar; en femårsrisiko og en tiårsrisiko for samme tilstand er ulike tall [3]. Kumulativ insidens er et direkte risikomål og besvarer det spørsmålet en pasient oftest stiller, nemlig sannsynligheten for å bli rammet innen en viss tid. En risiko på 10 prosent over fem år innebærer at av 100 personer med liknende egenskaper forventes 10 å få utfallet innen fem år [3]. Ved utbrudd brukes attack rate (angrepsrate), som til tross for navnet er en andel og ikke en rate [1].

Den enkle andelen forutsetter at alle følges hele perioden. Når personer sensureres, det vil si avslutter oppfølgingen for tidlig, estimeres den kumulative insidensen med Kaplan-Meier-metoden hvis konkurrerende hendelser mangler, og med Aalen-Johansen-metoden hvis de forekommer. Risikoer som beregnes som om konkurrerende hendelser ikke fantes, blir overestimert [3].

Insidensrate (insidenstall, insidenstetthet)

Insidensraten måler antallet nye tilfeller per enhet persontid [1][3]:

Insidensrate = antall nye tilfeller / summen av deltakernes persontid i risiko

Målet har tid i nevneren, uttrykkes for eksempel per 1 000 personår og kan ha verdier fra 0 til uendelig [1]. Det er et mål på sykdomsprosessens hastighet [3]. Insidensrate er å foretrekke når deltakere inkluderes på ulike tidspunkter, følges ulikt lenge eller sensureres, fordi hvert individ bidrar med nøyaktig sin tid i risiko [1]. En insidensrate på 2 per 1 000 personår kan i kommunikasjon uttrykkes som omtrent 2 tilfeller per 1 000 personer og år [1].

Hastighet og risiko må ikke forveksles. En insidensrate gir bare indirekte informasjon om hvor stor andel som er rammet på et gitt tidspunkt. En konstant rate på 2 hendelser per 100 personår svarer omtrent til en femårsrisiko på 10 prosent (nøyaktig 1 − e^(−0,02 × 5) ≈ 9,5 prosent), men i virkeligheten varierer raten oftest over tid [3]. Når tidsintervallet gjøres uendelig kort, går insidensraten over i hazard, den momentane hendelsesraten som ligger til grunn for hazardratioen [3].

Kasusdefinisjonen avgjør målet

Insidensens størrelse avhenger i stor grad av hvordan et nytt tilfelle defineres. I registerdata må det avgjøres om et første tilfelle noensinne (first-ever) eller et tilbakevendende tilfelle (recurrent) telles, og hvor lang sykdomsfri innkjøringsperiode (run-in) som kreves før et tilfelle betraktes som nytt [9]. I en svensk registerstudie av statinbruk i 2019 var insidensproporsjonen 17,4 per 1 000 med åtte måneders innkjøringsperiode, 9,45 per 1 000 med fem år og 8,4 per 1 000 med ti år. Med ti års innkjøringsperiode som referanse var den positive prediktive verdien 49 prosent ved åtte måneder og 89 prosent ved fem år [9]. Minst fem ulike feilklassifiseringer kan oppstå avhengig av hvordan insidens defineres, og insidensmål fra ulike studier er derfor bare sammenlignbare når kasusdefinisjon og innkjøringsperiode er de samme [9].

Sammenhengen mellom insidens og prevalens

Insidens og prevalens er koblet gjennom tilstandens varighet. Prevalensen øker med tilstrømmingen av nye tilfeller og med hvor lenge tilfellene vedvarer, og avtar når personer blir friske eller dør [2]. Ved tilstander med kort varighet eller høy grad av selvhelbredelse, som influensa, kan insidensen være høy uten at prevalensen vokser nevneverdig, og ved tilstander med høy dødelighet holdes prevalensen lav til tross for betydelig insidens. Ved kroniske tilstander der behandling forlenger overlevelsen uten å kurere, som diabetes, akkumuleres tilfellene, og prevalensen stiger til dødeligheten svarer til insidensen [2].

Hvis populasjonen befinner seg i likevekt (steady state), der prevalensen er noenlunde konstant og tilstrømmingen av nye tilfeller svarer til avgangen gjennom helbredelse eller død, gjelder [2]:

P / (1 − P) = I × D

der P er prevalensen, I er insidensraten og D er tilfellenes gjennomsnittlige varighet fra diagnose til helbredelse eller død. Når tilstanden er uvanlig, med en prevalens under cirka 10 prosent, forenkles sammenhengen til [2]:

P ≈ I × D

Formelen kan brukes i begge retninger. Hvis magekreft har en insidens på 52 nye tilfeller per 100 000 og år og en prevalens på 26 per 100 000, blir den gjennomsnittlige sykdomsvarigheten 0,5 år, det vil si en forventet overlevelse på omtrent seks måneder fra diagnose [2]. Metoden med å utlede prevalente tilfeller fra insidens og varighet brukes i globale estimater av sykdomsbyrde, for eksempel for type 1-diabetes [10].

En viktig konsekvens følger: en endret prevalens kan gjenspeile enten endret insidens eller endret varighet. Effektiv forebygging som senker insidensen, reduserer prevalensen, mens en behandling som forlenger overlevelsen uten å kurere, kan heve prevalensen til tross for uendret eller synkende insidens [2]. En stigende prevalens skal derfor ikke automatisk tolkes som et økende antall nye sykdomstilfeller.

Relative assosiasjonsmål

Relative mål sammenligner frekvensen av et utfall mellom to grupper som et forholdstall. Verdien 1 innebærer ingen forskjell, verdier over 1 en høyere og verdier under 1 en lavere frekvens hos eksponerte [2][4]. Et relativt mål angir sammenhengens styrke, men ikke hvor vanlig utfallet er, og størrelsen avhenger av hvilken referansegruppe som er valgt [3].

Beregningene bygger på en firefeltstabell:

Relativ risiko (risikoratio)

Relativ risiko er forholdet mellom risikoen, det vil si den kumulative insidensen, hos eksponerte og risikoen hos ueksponerte [2][4]:

RR = [a / (a + b)] / [c / (c + d)]

RR 2 innebærer at risikoen er fordoblet. Målet sier derimot ingenting om den absolutte sannsynligheten: hvis sykdommen rammer 2 per million eksponerte og 1 per million ueksponerte, er RR 2, til tross for at sykdommen er sjelden i begge gruppene [2]. I en studie av kengurupleie hos premature barn var andelen med helsetjenesteassosiert infeksjon 15 prosent mot 33,3 prosent i kontrollgruppen, noe som gir RR 0,45: risikoen var 55 prosent lavere med intervensjonen [4].

RR kan estimeres direkte i kohortstudier og randomiserte studier, men ikke i kasus-kontrollstudier, der størrelsen på den populasjonen tilfellene kommer fra, er ukjent [2].

Insidensratio (rate ratio)

I longitudinelle studier med ujevn eller ufullstendig oppfølging er insidensratioen, forholdet mellom to insidensrater, å foretrekke framfor risikoratioen [2]. I Nurses' Health Study var insidensen av koronarsykdom 55,2 per 100 000 personår blant postmenopausale kvinner med hormonbehandling og 116,6 per 100 000 personår blant kvinner uten, noe som gir en insidensratio på 0,47. Det er et forholdstall mellom hastigheter, ikke mellom risikoer [2].

Eksemplet viser også hvorfor observasjonelle assosiasjonsmål ikke uten videre kan tolkes kausalt. I den randomiserte Women's Health Initiative ga kombinert behandling med østrogen og gestagen i stedet en hazardratio for koronarsykdom på 1,24 (95 % KI 1,00 til 1,54) sammenlignet med placebo [11]. Observasjonsstudier kan påvirkes av confounding og andre systematiske feil som randomisering er utformet for å unngå [12].

Oddsratio

Odds er forholdet mellom sannsynligheten for at en hendelse inntreffer og sannsynligheten for at den ikke inntreffer; for en hendelse med sannsynligheten p er oddsen p / (1 − p). Oddsratioen (OR) er forholdet mellom oddsen hos eksponerte og oddsen hos ueksponerte og beregnes som kryssproduktforholdet i firefeltstabellen [2][5]:

OR = (a × d) / (b × c)

Oddsratioen kan ha verdier fra 0 til uendelig. OR = 1 innebærer lik odds, OR > 1 høyere og OR < 1 lavere odds for utfallet ved eksponering [2]. Oddsratioen er symmetrisk: oddsratioen for utfallet gitt eksponeringen er den samme som oddsratioen for eksponeringen gitt utfallet, noe som gjør målet til standardmål i kasus-kontrollstudier og i logistisk regresjon [2]. Målet bør angis med 95 prosent konfidensintervall; hvis intervallet omfatter 1, veier selv en tilsynelatende stor oddsratio lite [2].

Oddsratio og relativ risiko

Oddsratioen ligger alltid lenger fra 1 enn tilsvarende relative risiko for samme data: ved økt risiko gjelder OR > RR > 1 og ved beskyttende eksponering OR < RR < 1 [2]. Forskjellen vokser med hvor vanlig utfallet er. Når utfallets frekvens er under cirka 10 prosent, er oddsratioen en god approksimasjon av den relative risikoen, men ved vanligere utfall kan oddsratioen kraftig overestimere den [2][13].

Dette er en vanlig og klinisk viktig feiltolkning. I en randomisert studie der andelen som ble testet for malaria var 51 prosent i kontrollgruppen og 73,8 prosent i intervensjonsgruppen, var den relative risikoen 1,45, men oddsratioen 2,7; å lese oddsratioen som en relativ risiko ville nesten fordoble den tilsynelatende effekten [5]. I en gjennomgang av 288 randomiserte studier publisert i 2008 i fem store allmennmedisinske tidsskrifter hadde 193 et dikotomt primært utfall, og 24 av disse anga en oddsratio for det; i fem avvek oddsratioen mer enn 100 prosent fra tilsvarende relative risiko på logaritmisk skala. Av 41 studier som anga oddsratioer for andre utfall eller subgrupper, hadde 19 minst ett slikt avvik [13]. En oddsratio på 0,31 innebærer at oddsen, ikke risikoen, er omtrent 69 prosent lavere [4].

Klinisk bruk

Oddsratioen er det naturlige relative målet i kasus-kontrollstudier, der risikoen ikke kan estimeres direkte [2]. Hvis kontrollene velges med tetthetsutvalg (incidence density sampling), estimerer oddsratioen den gjennomsnittlige hazardratioen [14]. I tverrsnittsstudier kan prevalensoddsratioen brukes; den estimerer insidensratioen med færre forutsetninger enn prevalensratioen og kan beregnes med samme metoder som i kasus-kontrollstudier, for eksempel Mantel-Haenszel-metoden og logistisk regresjon [15]. I studier der risikoen kan estimeres direkte, som kohortstudier og randomiserte studier, er den relative risikoen lettere å tolke og bør foretrekkes [2][5]. Justerte relative risikoer kan da estimeres med modifisert log-Poisson-regresjon, som er like enkel å gjennomføre som logistisk regresjon [5].

Hazardratio

Hazard er sannsynligheten for at hendelsen inntreffer i neste korte tidsintervall blant dem som ennå ikke er rammet, dividert med intervallets lengde. Når intervallet gjøres svært kort, blir hazard en momentan hendelsesrate [6][11]. Hazardratioen (HR) er forholdet mellom hazard i to grupper og kan i praksis tolkes omtrent som en insidensratio [14]. Den estimeres vanligvis med Cox' proporsjonale hazardmodell, som tar med informasjon fra deltakere som sensureres før oppfølgingens slutt og kan justere for confoundere [6][14]. Ved uvanlige utfall kan hazardratio, insidensratio og oddsratio brukes som approksimasjon av den relative risikoen [7].

Hazardratioen er et tidsvektet gjennomsnitt

Cox-modellen forutsetter at HR er konstant gjennom hele oppfølgingen. Det gjelder sjelden for medisinske intervensjoner, og den rapporterte HR skal derfor tolkes som et vektet gjennomsnitt av tidsvarierende hazardratioer [11].

Eksemplene er hentet fra [11]. Den gjennomsnittlige HR avhenger derfor av hvor lang oppfølgingen er: i Women's Health Initiative hadde den vært cirka 1,8 etter ett år og 1,2 etter fem år [14]. Periodespesifikke hazardratioer har dessuten en innebygd seleksjonsbias. De mest mottakelige personene rammes tidlig og forsvinner raskere ut av risikopopulasjonen i den gruppen der eksponeringen er skadelig, noe som kan gi HR under 1 senere i oppfølgingen selv om eksponeringen ikke beskytter noen [14][11].

Vanlige feiltolkninger

HR er verken et mål på hvor mye raskere en hendelse inntreffer eller på hvor mange flere som rammes på et visst tidspunkt. HR 2 betyr ikke at tiden til hendelsen halveres [6]. Under forutsetning om proporsjonale hazarder kan HR tolkes som oddsen for at en tilfeldig valgt person i gruppen med høyere hazard får hendelsen før en tilfeldig valgt person i sammenligningsgruppen. Sannsynligheten blir HR / (1 + HR), det vil si 67 prosent ved HR 2 og 75 prosent ved HR 3 [6]. For hvor mye kortere tiden blir, brukes i stedet tidsbaserte mål, for eksempel forholdet mellom mediantidene [6].

HR sier heller ingenting om absolutt risiko. I Women's Health Initiative svarte HR 1,8 i det første året til en ettårsrisiko på cirka 0,49 prosent mot 0,28 prosent [14]. Hazardratioer bør derfor suppleres med Kaplan-Meier-kurver eller kurver for kumulativ insidens og med absolutte mål på forhåndsangitte tidspunkter, for eksempel forskjell i overlevelse eller i begrenset gjennomsnittlig overlevelsestid (restricted mean survival time) [14][11].

Absolutte effektmål

Risikodifferanse og absolutt risikoreduksjon

Risikodifferansen (RD) er forskjellen i risiko mellom to grupper i løpet av en angitt tid og angir hvor mange flere eller færre per 100 personer som får utfallet [2][4]. Når en behandling reduserer risikoen, kalles forskjellen absolutt risikoreduksjon (ARR = risiko i kontrollgruppen − risiko i behandlingsgruppen), og når den øker risikoen, absolutt risikoøkning (ARI) [2][4]. Forskjellen mellom to insidensrater kalles tilsvarende insidensdifferanse [3].

Relativ risikoreduksjon (RRR) er den andelen av risikoen i kontrollgruppen som fjernes av behandlingen: RRR = 1 − RR = ARR / risikoen i kontrollgruppen [2].

Regneeksempel. I en randomisert studie av to antibiotika ved cellulitt fikk 20 prosent i kontrollgruppen og 12 prosent i gruppen med den nye behandlingen et dårlig utfall [2]:

RR og RRR er ofte omtrent de samme uavhengig av grunnrisikoen, mens ARR er størst hos dem med høyest grunnrisiko [2][16]. En relativ risikoreduksjon som angis uten grunnrisiko, kan derfor gi inntrykk av stor nytte selv når den absolutte nytten er liten, og relative risikoreduksjoner i legemiddelreklame bør leses med særlig årvåkenhet [2].

NNT og NNH

Number needed to treat (NNT) er den inverterte verdien av ARR og angir hvor mange som må behandles i løpet av en angitt tid for at én ytterligere person skal unngå utfallet sammenlignet med kontrollbehandlingen [2][16]. Anvendt på bivirkninger kalles målet number needed to harm (NNH) [2]. Altman foreslo betegnelsene NNTB og NNTH for nytte henholdsvis skade. Hvis behandlingen mangler effekt, er ARR 0 og NNT uendelig [17].

Konfidensintervallet for NNT fås ved å invertere konfidensgrensene for ARR. ARR 10 prosent (95 % KI 5 til 15 prosent) gir NNT 10 (95 % KI 6,7 til 20). Hvis intervallet for ARR omfatter null, for eksempel −5 til 25 prosent, omfatter intervallet for NNT uendelig og skrives NNTB 10 (NNTH 20 til ∞ til NNTB 4) [17].

NNT er bare tolkbart hvis grunnrisiko, tidshorisont, sammenligningsalternativ og konfidensintervall angis. En gjennomgang av 51 studier med NNT i ledende allmennmedisinske tidsskrifter fant at disse opplysningene ikke alltid ble angitt, og at anbefalte beregningsmetoder ikke ble fulgt i 29 prosent av studiene, særlig i metaanalyser [18]. Hvis den relative risikoreduksjonen er omtrent konstant over ulike risikonivåer, kan resultatet overføres til en enkelt pasient med en annen grunnrisiko: NNT ≈ 1 / (pasientens grunnrisiko × RRR) [16]. Ved tid-til-hendelse-data beregnes risikodifferanse og NNT fra de estimerte overlevelsessannsynlighetene på et angitt tidspunkt, ikke direkte fra hazardratioen [19].

Samme relative effekt, ulik absolutt nytte

En metaanalyse av individdata fra 11 randomiserte studier av blodtrykkssenkende behandling (51 917 deltakere med beregnbar risiko) viser prinsippet. Den relative risikoreduksjonen for større kardiovaskulære hendelser var liknende i alle risikogrupper, mens antallet forebygde hendelser økte med grunnrisikoen [20].

Risikoreduksjon og forebygde hendelser i henhold til [20]; NNT er beregnet som 1 000 dividert med antallet forebygde hendelser.

Tilsvarende er sammenhengen mellom blodtrykk og vaskulær død kontinuerlig uten tydelig terskel ned til minst 115/75 mm Hg. Den relative risikoforskjellen per gitt blodtrykksforskjell er omtrent halvparten så stor ved 80 til 89 års alder som ved 40 til 49 år, men de absolutte forskjellene i årlig risiko er større hos eldre [21].

Sterk assosiasjon er ikke det samme som god prediksjon

En risikofaktor eller biomarkør med høy relativ risiko eller oddsratio behøver ikke kunne skille mellom personer som kommer og ikke kommer til å få utfallet. En markør med oddsratio 3 som klassifiserer 10 prosent av kontrollene som positive, identifiserer bare 25 prosent av tilfellene [22]. Markørens evne til å klassifisere individer må derfor vurderes med egne mål, for eksempel ROC-kurver, og ikke ut fra assosiasjonsmålets størrelse [22].

Attributabel risiko og attributable andeler

Terminologien er inkonsekvent i litteraturen. Uttrykket attributabel risiko brukes både om en risikodifferanse og om en andel, og uttrykket populasjonsattributabel risiko betegner oftest en andel, til tross for at det lyder som en risiko [2][7].

Re er risikoen hos eksponerte, Ru risikoen hos ueksponerte og Rp risikoen i hele populasjonen [2][7]. Den attributable risikoen er et mål på hvor mye av insidensen som kan knyttes til eksponeringen, der insidensen hos ueksponerte utgjør bakgrunnsrisikoen [2].

Levins og Miettinens formler

PAF kan beregnes med to formler [7]:

• Levins formel: PAF = Pe(RR − 1) / [Pe(RR − 1) + 1], der Pe er eksponeringens forekomst i hele populasjonen.
• Miettinens formel: PAF = Pc(RR − 1) / RR = Pc × AFe, der Pc er eksponeringens forekomst blant tilfellene.

Levins formel er bare gyldig hvis det ikke foreligger confounding og effektmodifikasjon, og den blir feil også når en justert RR settes inn. Miettinens formel gir en gyldig PAF hvis en confounderjustert RR brukes og andre systematiske feil mangler. I en gjennomgang av 43 lærebøker ble Levins formel presentert i 29 (67 prosent), mens Miettinens formel ble anbefalt for confounderjustert PAF i bare 4 (9 prosent) [7].

Regneeksempel. I en hypotetisk kohort på 100 personer er 50 eksponerte. Blant de eksponerte blir 20 syke og blant de ueksponerte 10, noe som gir RR = (20/50) / (10/50) = 2. Den attributable andelen blant eksponerte blir (2 − 1) / 2 = 50 prosent. Av de 30 tilfellene er 20 eksponerte, så PAF = 20/30 × 0,5 = 33 prosent [7]. Uten confounding gir Levins formel samme svar: 0,5 × 1 / (0,5 × 1 + 1) = 33 prosent.

Forutsetninger og fallgruver

En PAF har en kausal tolkning og bygger på flere forutsetninger [7]:

• sammenhengen mellom eksponering og utfall er kausal og fri for confounding og andre systematiske feil
• at eksponeringen fjernes, påvirker ikke fordelingen av andre risikofaktorer
• det finnes en realistisk intervensjon som kan fjerne eksponeringen

Summen av PAF for flere risikofaktorer kan overstige 100 prosent, først og fremst på grunn av samspill mellom risikofaktorene [7]. Hvis eksponeringen bare kan reduseres delvis, brukes en generalisert effektandel (impact fraction), i det enkleste tilfellet PAF multiplisert med den andelen av eksponeringen som fjernes [7][2]. For beskyttende eksponeringer brukes i stedet forebyggbar eller forebygd andel (preventable henholdsvis prevented fraction) [7].

Betydning på populasjonsnivå

PAF avhenger både av RR og av hvor vanlig eksponeringen er. Med Levins formel gir en uvanlig eksponering med RR 10 og en forekomst på 1 prosent en PAF på cirka 8 prosent, mens en vanlig eksponering med RR 1,5 og en forekomst på 40 prosent gir cirka 17 prosent. Mange personer med en moderat risikoøkning kan altså gi opphav til flere tilfeller enn få personer med kraftig forhøyet risiko. Dette er bakgrunnen for Roses distinksjon mellom høyrisikostrategien, som beskytter særlig utsatte individer, og befolkningsstrategien, som rettes mot årsakene til insidensen i hele populasjonen. De to strategiene konkurrerer vanligvis ikke med hverandre, men utfyller hverandre [23].

Valg av mål etter studiedesign

Tolkning og vanlige feilkilder

Tilfeldige og systematiske feil

Et frekvens- eller assosiasjonsmål kan ikke tolkes sikrere enn de dataene det bygger på, og to prinsipielt ulike feiltyper må skilles fra hverandre [12]. Tilfeldige feil, det vil si manglende presisjon, avtar med økende studiestørrelse og beskrives med konfidensintervall. Både punktestimatet og dets konfidensintervall skal angis, og det er en økende enighet om at signifikanstesting med vilkårlige grenser som p < 0,05 ikke er et egnet tolkningsgrunnlag [12]. Systematiske feil (bias) avtar derimot ikke med studiestørrelsen og deles konvensjonelt inn i informasjonsbias, confounding og seleksjonsbias [12].

Informasjonsbias

Informasjonsbias oppstår ved feilklassifisering av eksponering, utfall eller confounder [12]. Ikke-differensiell feilklassifisering, der sannsynligheten for feil er den samme uavhengig av gruppetilhørighet, trekker med få unntak estimatet mot null, altså mot en relativ risiko eller oddsratio lik 1, og er særlig problematisk i studier som finner svake sammenhenger [12]. Differensiell feilklassifisering, der feilen skiller seg mellom syke og friske eller mellom eksponerte og ueksponerte, kan skjevvri målet i begge retninger. Et typeeksempel er erindringsbias (recall bias) i kasus-kontrollstudier, der personer med sykdom husker tidligere eksponering annerledes enn kontroller [12].

Confounding

Confounding foreligger når en tredje faktor er koblet til både eksponering og utfall og derigjennom skaper en tilsynelatende sammenheng [12]. Hvis for eksempel en eksponering samvarierer med røyking og røyking uavhengig forårsaker utfallet, kan hele eller deler av den observerte effekten i virkeligheten skyldes røykingen [12]. Confounding kan begrenses i designen gjennom randomisering, restriksjon eller matching, og i analysen gjennom stratifisering (for eksempel Mantel-Haenszel-estimering) eller multivariabel regresjon [12]. Justering gir aldri full garanti: residual confounding vedvarer hvis relevante faktorer er utelatt, målt upresist eller modellert feil [12]. Rettede asykliske grafer (DAG) brukes i økende grad for å identifisere hvilke variabler som må justeres for [12].

Seleksjonsbias

Seleksjonsbias oppstår når sammenhengen mellom eksponering og utfall blant studiedeltakerne skiller seg fra sammenhengen i den populasjonen de er hentet fra. Feilen kan oppstå både ved inntreden i studien, for eksempel når deltakere selv melder seg, og ved utgangen, for eksempel når frafallet i oppfølgingen skiller seg mellom eksponerte og ueksponerte [12]. I kasus-kontrollstudier oppstår seleksjonsbias hvis kontrollgruppen ikke gjenspeiler eksponeringsfordelingen i den populasjonen tilfellene kommer fra [12]. I tverrsnittsstudier, der eksponering og utfall måles samtidig, kan tidsrekkefølgen ofte ikke fastslås, noe som gir risiko for omvendt kausalitet.

Fra assosiasjon til årsakssammenheng

En statistisk sammenheng er ikke i seg selv en årsakssammenheng. Bradford Hills ni synspunkter, blant annet sammenhengens styrke, konsistens mellom studier, temporalitet (eksponeringen går forut for utfallet), dose-respons-sammenheng og biologisk plausibilitet, er et etablert rammeverk for å veie evidens for kausalitet. De er ikke ment som en sjekkliste som gir sikkert bevis hvis alle punktene er oppfylt, men som støtte når hele evidensgrunnlaget veies sammen [12]. Randomiserte studier fordeler i prinsippet potensielle confoundere likt mellom gruppene og er derfor best egnet for kausale slutninger, mens confounding er mer sannsynlig i observasjonsstudier [12].

Sjekkliste ved tolkning

Før et frekvens- eller assosiasjonsmål brukes klinisk, bør følgende klarlegges:

1. Er populasjon, risikoperiode og utfall entydig definert?
2. Angis estimatet med konfidensintervall?
3. Er det et absolutt mål (risiko, insidensrate, risikodifferanse) eller et relativt (RR, OR, HR), og tolkes det i samsvar med det?
4. Ved et relativt mål: framgår grunnrisikoen og tidshorisonten, slik at den absolutte nytten eller skaden og NNT kan vurderes?
5. Er en oddsratio for et vanlig utfall feilaktig tolket som relativ risiko, eller en hazardratio som en risikoratio?
6. Hvilke systematiske feil (informasjonsbias, confounding, seleksjonsbias) er sannsynlige, og i hvilken retning trekker de?
7. Bygger evidensen på randomiserte studier eller på observasjonsdata?

Kilder

1. Choi J, Ki M, Kwon HJ et al. Health Indicators Related to Disease, Death, and Reproduction. J Prev Med Public Health 2019. PMID: 30742757
2. Hazra A, Gogtay N. Biostatistics Series Module 8: Assessing Risk. Indian J Dermatol 2017. PMID: 28400629
3. Liu P, Ravani P. Age and the eGFR-dependent risk for adverse clinical outcomes. Clin Kidney J 2023. PMID: 36755849
4. Barría P RM. Interpreting Risk and Impact Measures in Nursing Research: Implications for Evidence-based Practice. Invest Educ Enferm 2026. PMID: 41980255
5. Gallis JA, Turner EL. Relative Measures of Association for Binary Outcomes: Challenges and Recommendations for the Global Health Researcher. Ann Glob Health 2019. PMID: 31807416
6. Spruance SL, Reid JE, Grace M et al. Hazard ratio in clinical trials. Antimicrob Agents Chemother 2004. PMID: 15273082
7. Khosravi A, Nazemipour M, Shinozaki T et al. Population attributable fraction in textbooks: Time to revise. Glob Epidemiol 2021. PMID: 37635714
8. Naing NN. Easy way to learn standardization: direct and indirect methods. Malays J Med Sci 2000. PMID: 22844209
9. Hoffmann M, Støvring H. Incidence in pharmacoepidemiology: Basic definitions and types of misclassification. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2022. PMID: 35357769
10. Green A, Hede SM, Patterson CC et al. Type 1 diabetes in 2017: global estimates of incident and prevalent cases in children and adults. Diabetologia 2021. PMID: 34599655
11. Stensrud MJ, Hernán MA. Why Test for Proportional Hazards? JAMA 2020. PMID: 32167523
12. EFSA Scientific Committee, More S, Bampidis V et al. Scientific Committee guidance on appraising and integrating evidence from epidemiological studies for use in EFSA's scientific assessments. EFSA J 2024. PMID: 38974922
13. Knol MJ, Duijnhoven RG, Grobbee DE et al. Potential misinterpretation of treatment effects due to use of odds ratios and logistic regression in randomized controlled trials. PLoS One 2011. PMID: 21698176
14. Hernán MA. The hazards of hazard ratios. Epidemiology 2010. PMID: 20010207
15. Pearce N. Effect Measures in Prevalence Studies. Environ Health Perspect 2004. PMID: 15238274
16. Cook RJ, Sackett DL. The number needed to treat: a clinically useful measure of treatment effect. BMJ 1995. PMID: 7873954
17. Altman DG. Confidence intervals for the number needed to treat. BMJ 1998. PMID: 9804726
18. Mendes D, Alves C, Batel-Marques F. Number needed to treat (NNT) in clinical literature: an appraisal. BMC Med 2017. PMID: 28571585
19. Zhang Z, Ambrogi F, Bokov AF et al. Estimate risk difference and number needed to treat in survival analysis. Ann Transl Med 2018. PMID: 29955580
20. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration. Blood pressure-lowering treatment based on cardiovascular risk: a meta-analysis of individual patient data. Lancet 2014. PMID: 25131978
21. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N et al. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002. PMID: 12493255
22. Pepe MS, Janes H, Longton G et al. Limitations of the odds ratio in gauging the performance of a diagnostic, prognostic, or screening marker. Am J Epidemiol 2004. PMID: 15105181
23. Rose G. Sick individuals and sick populations. Int J Epidemiol 1985. PMID: 3872850