Covid-19: diagnostikk og prøvetaking

Sammendrag

Diagnostikk av akutt covid-19 bygger på påvisning av SARS-CoV-2 i luftveisprøve. Nukleinsyreamplifikasjonstest, vanligvis RT-PCR, har høyest sensitivitet og er førstevalgsmetode når et pålitelig svar påvirker antiviral behandling, behandlingsnivå, smitteforebyggende tiltak eller differensialdiagnostikk. En positiv nukleinsyreamplifikasjonstest taler sterkt for aktuell eller nylig gjennomgått infeksjon, men kan ikke alene avgjøre om pasienten fortsatt er smittsom. Et negativt resultat utelukker ikke infeksjon hvis prøven er tatt tidlig, sent, med mangelfull teknikk eller fra feil anatomisk lokalisasjon [1].

Antigentest gir vanligvis svar innen 15 til 30 minutter og har høy spesifisitet, men lavere sensitivitet enn molekylære tester. En positiv antigentest hos en symptomatisk person kan oftest betraktes som diagnostisk. En negativ antigentest utelukker derimot ikke covid-19, særlig ikke hos immunsupprimerte, alvorlig syke, asymptomatiske eller personer der antiviral behandling vurderes. Da bør et negativt resultat følges av molekylær test eller gjentatt antigenprøvetaking [2].

Prøvetype og prøvetakingsteknikk er avgjørende. Nasofarynksprøve er en sensitiv referansemetode for RT-PCR. Kombinert svelg- og neseprøve, fremre neseprøve og visse typer spyttprøver kan brukes hvis metoden er validert for det aktuelle analysesystemet. Ved pneumoni og gjentatte negative prøver fra øvre luftveier kan sputum, trakealsekret eller bronkoalveolær lavage vurderes hvis resultatet får klinisk betydning. Serologi skal ikke brukes til rutinemessig diagnostikk av akutt infeksjon. Bildediagnostikk viser lungeaffeksjon og komplikasjoner, men kan ikke sikkert fastslå etiologien covid-19.

flowchart TD
A["Mistenkt aktuell covid-19"] --> B["Påvirker svaret behandling,<br>plassering eller smittevern?"]
B -->|Ja| C["Molekylær test fra<br>øvre luftveier"]
B -->|Nei| D["Antigentest for<br>raskt svar"]
C --> E["Virus påvist i prøven?"]
D --> E
E -->|Ja| F["Aktuell eller nylig<br>gjennomgått infeksjon"]
E -->|Nei| G["Består klinisk<br>mistanke?"]
G -->|Ja| H["Ny molekylær prøve<br>etter 24–48 timer,<br>ved behov fra nedre<br>luftveier"]
G -->|Nei| I["Vurder annen diagnose"]

Valg av metode og tolkning ved mistenkt aktuell covid-19. Molekylær test velges når svaret påvirker behandling, plassering i avdeling eller smittevern, mens antigentest framfor alt gir et raskt svar. Et negativt resultat vurderes alltid mot den kliniske sannsynligheten før test [1,2].

Diagnostisk mål og indikasjon for prøvetaking

Covid-19 betegner sykdom forårsaket av SARS-CoV-2, mens SARS-CoV-2-infeksjon også omfatter asymptomatisk infeksjon. Før prøvetaking bør det kliniske spørsmålet presiseres:

1. Har pasienten en aktuell SARS-CoV-2-infeksjon?
2. Kan symptomene forklares av covid-19?
3. Trenger pasienten antiviral behandling?
4. Trengs resultatet til kohortisolering, smittevernutstyr eller utbruddshåndtering?
5. Handler det om vedvarende RNA etter en tidligere infeksjon?
6. Finnes mistanke om en sen komplikasjon der tidligere infeksjon må dokumenteres?

Prøvetaking er mest begrunnet når svaret kan endre håndteringen. Det gjelder særlig:

• nyoppståtte luftveissymptomer eller feber hos pasient med risikofaktorer for alvorlig covid-19
• pneumoni, hypoksemi eller annen alvorlig infeksjon uten klar etiologi
• symptomer hos immunsupprimert pasient
• mistenkt helsetjenesteassosiert smitte eller utbrudd i helse- og omsorgstjenesten
• behov for etiologisk diagnostikk før antiviral behandling
• innleggelse der resultatet påvirker plassering i avdeling eller infeksjonsforebyggende rutiner
• kontakt med bekreftet tilfelle hvis resultatet får praktisk betydning.

Bred prøvetaking av asymptomatiske personer uten kjent eksponering har lavt diagnostisk utbytte når samfunnsspredningen er begrenset. Risikoen for falskt positive resultater i forhold til sant positive øker da, framfor alt ved antigentest. Screening bør derfor være målrettet og bygge på et definert formål, for eksempel utbruddskontroll eller beskyttelse av særlig sårbare pasienter.

Svenske anbefalinger om hvilke grupper som skal prøvetas, meldeplikt og rutiner for prøvetaking av personell er endret flere ganger. Klinikere skal derfor følge gjeldende svenske nasjonale og regionale anvisninger. Slike administrative anbefalinger skal skilles fra den medisinske vurderingen av om en test er nødvendig for diagnostikk og behandling.

Klinisk vurdering før prøvetaking

Symptomer og sannsynlighet før test

Covid-19 kan gi feber, hoste, sår hals, snue, heshet, hodepine, myalgi, tretthet, dyspné, kvalme, diaré samt tap av lukte- eller smakssans. Symptombildet påvirkes av virusvariant, tidligere infeksjon, vaksinasjon, alder og immunstatus. Hos eldre kan konfusjon, fall, nedsatt appetitt eller forverret allmenntilstand dominere. Barn har ofte uspesifikke symptomer fra øvre luftveier.

Ikke noe enkeltstående symptom kan bekrefte eller utelukke covid-19. I en systematisk oversikt var sensitiviteten for hoste 62,4 prosent og spesifisiteten 45,4 prosent. Feber hadde sensitivitet 37,6 prosent og spesifisitet 75,2 prosent. Anosmi var betydelig mer spesifikt, 94,2 prosent, men sensitiviteten var bare 26,4 prosent [3]. Også en symptomfri person kan således være infisert, og et typisk symptombilde kan forårsakes av mange andre luftveisvirus.

Sannsynligheten før test bestemmes av:

• symptomer og symptomvarighet
• kjent eksponering
• lokal forekomst av SARS-CoV-2
• forekomst av utbrudd
• tidligere covid-19 og tid siden denne
• vaksinasjonsstatus
• alder og immunstatus
• alternativ diagnose.

Testresultatet skal alltid tolkes sammen med denne sannsynligheten. En negativ test har større evne til å utelukke infeksjon når den kliniske sannsynligheten er lav. Et uventet positivt resultat hos en helt asymptomatisk person i en situasjon med svært lav forekomst bør vurderes kritisk og kan måtte verifiseres med en ny molekylær test.

Vurder samtidig alvorlighetsgrad

Mikrobiologisk diagnostikk og vurdering av alvorlighetsgrad er to atskilte prosesser. Prøvetaking må ikke forsinke akutt håndtering av hypoksemi, sirkulatorisk påvirkning eller annen organsvikt.

Dokumenter minst:

• respirasjonsfrekvens
• oksygenmetning, og om det gis oksygen
• puls og blodtrykk
• temperatur
• bevissthetsnivå
• tegn på dehydrering
• tid fra symptomdebut
• risikofaktorer for alvorlig sykdom.

Et positivt antigen- eller PCR-resultat viser ikke om pasienten har pneumoni, tromboembolisk komplikasjon eller behov for sykehusinnleggelse. Omvendt kan alvorlig covid-19 foreligge tross negativ prøve fra øvre luftveier.

Diagnostiske metoder

Molekylær diagnostikk

Nukleinsyreamplifikasjonstest påviser en eller flere deler av virusets RNA. RT-PCR er vanligst, men også transkripsjonsmediert amplifikasjon, loopmediert isoterm amplifikasjon og andre automatiserte plattformer brukes.

Laboratoriebasert RT-PCR er referansemetode for akutt diagnostikk, siden spesifisiteten er svært høy og den analytiske sensitiviteten vanligvis overstiger antigentestens. IDSA anbefaler molekylær prøvetaking av symptomatiske personer der covid-19 mistenkes. Raske molekylære tester og flere prøvetyper fra øvre luftveier kan brukes hvis metoden er klinisk validert [1].

Et molekylært svar bør rapporteres som påvist, ikke påvist eller ikke vurderbart. Visse laboratorier rapporterer også svakt positivt resultat, enkelt målgen eller syklusterskelverdi. Slike svar krever kjennskap til analysens konstruksjon.

Syklusterskelverdi

Syklusterskelverdien, Ct-verdien, er antallet amplifikasjonssykluser som kreves før signalet passerer analysens terskel. En lav verdi tilsvarer vanligvis mer viralt RNA i prøven. Ct-verdien er imidlertid ikke standardisert mellom analysesystemer og påvirkes av:

• prøvetakingskvalitet
• prøvetype
• transport og lagring
• RNA-ekstraksjon
• målgen
• reagenser og instrumenter
• analysens terskelinnstilling.

Ct-verdier fra ulike laboratorier eller analysesystemer er derfor ikke direkte sammenliknbare. En enkeltstående Ct-verdi kan ikke sikkert skille tidlig infeksjon med stigende virusmengde fra sen infeksjon med synkende virusmengde. Den skal ikke brukes alene for å bestemme smittefrihet, isolasjonstid eller retur til arbeid.

Virusdyrkning blir sjeldnere positiv ved høyere Ct-verdi og lengre tid etter symptomdebut, men sammenhengen varierer kraftig mellom studier. Ved Ct 30 har den estimerte sannsynligheten for positiv dyrkning variert fra 6 til 50 prosent [4]. Det finnes derfor ingen universell Ct-grenseverdi som sikkert angir smittsomhet.

Raske molekylære tester

Pasientnære molekylære tester kan gi svar innen cirka 15 til 60 minutter og er særlig nyttige i akuttmottak, på fødeavdeling og på sengepost når rask plassering i avdeling eller behandling kreves. I en metaanalyse var samlet sensitivitet 92,8 prosent og spesifisitet 97,6 prosent sammenliknet med laboratoriebasert RT-PCR [5].

Ytelsen varierer mellom plattformer. Transkripsjonsmediert amplifikasjon hadde i en senere Cochrane-oversikt sensitivitet 97,6 prosent og spesifisitet 99,4 prosent. RT-PCR-metoder uten konvensjonell RNA-ekstraksjon hadde sensitivitet 95,1 prosent og spesifisitet 99,7 prosent. RT-LAMP hadde lavere gjennomsnittlig sensitivitet, 88,4 prosent, og resultatet varierte mellom produkter [6]. Metodenavnet er således ikke tilstrekkelig for å vurdere en test. Klinisk validering av det enkelte produktet er nødvendig.

Antigentest

Antigentester påviser virusprotein, vanligvis nukleokapsidprotein. De fleste pasientnære tester er immunkromatografiske hurtigtester som leses av etter 15 til 30 minutter. De krever større mengde virus i prøven enn RT-PCR.

I en omfattende Cochrane-oversikt var gjennomsnittlig sensitivitet 73,0 prosent hos symptomatiske og 54,7 prosent hos asymptomatiske personer. I løpet av første symptomuke var sensitiviteten 80,9 prosent, sammenliknet med 53,8 prosent i løpet av andre uke. Spesifisiteten var henholdsvis 99,1 og 99,7 prosent [7]. En annen metaanalyse fant sensitivitet 76,3 prosent og spesifisitet 99,1 prosent når produsentens instruksjoner ble fulgt [8].

Under omikrondominans er samlet sensitivitet rapportert til 67,1 prosent og spesifisitet nær 100 prosent. Ved Ct-verdier over 25 var sensitiviteten bare 10,8 prosent [9]. Resultatene kan ikke uten videre overføres til alle senere varianter eller produkter, men de illustrerer antigentestens avhengighet av virusmengde.

Antigentest passer best:

• tidlig i et symptomatisk forløp
• når raskt svar er viktigere enn maksimal sensitivitet
• når molekylær test ikke er tilgjengelig innen rimelig tid
• ved gjentatt prøvetaking i et definert utbrudd
• som supplement til klinisk vurdering, ikke som eneste metode hos alvorlig syk pasient.

Antigentest bør ikke være eneste metode når et falskt negativt svar kan medføre manglende antiviral behandling, eksponering av høyrisikopasienter eller feilaktig plassering i avdeling. Positive antigentester kan vanligvis håndteres som infeksjon hvis det kliniske og epidemiologiske bildet er forenlig. Ved svært lav sannsynlighet før test, avvikende testutseende eller betydelige konsekvenser av en feil diagnose kan molekylær verifisering være rimelig.

For asymptomatiske personer var sensitiviteten 55,0 prosent og spesifisiteten 99,5 prosent i en oppdatert Cochrane-oversikt. Ved en prevalens på 0,5 prosent ble en stor andel av de positive resultatene beregnet å være falskt positive, tross høy spesifisitet [10]. En enkeltstående negativ antigentest hos en asymptomatisk eksponert person kan ikke utelukke infeksjon.

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "width": "container",
  "height": {"step": 30},
  "padding": 8,
  "data": {
    "values": [
      {"grupp": "Voksne, første symptomuke", "varde": 80.9, "etikett": "80,9"},
      {"grupp": "Voksne, symptomatiske totalt", "varde": 73.0, "etikett": "73,0"},
      {"grupp": "Voksne, andre symptomuke", "varde": 53.8, "etikett": "53,8"},
      {"grupp": "Voksne, asymptomatiske", "varde": 54.7, "etikett": "54,7"},
      {"grupp": "Omikronperioden, totalt", "varde": 67.1, "etikett": "67,1"},
      {"grupp": "Omikronperioden, Ct over 25", "varde": 10.8, "etikett": "10,8"},
      {"grupp": "Barn, totalt", "varde": 65.9, "etikett": "65,9"},
      {"grupp": "Barn, asymptomatiske", "varde": 48.4, "etikett": "48,4"}
    ]
  },
  "encoding": {
    "y": {
      "field": "grupp",
      "type": "nominal",
      "sort": null,
      "title": null,
      "axis": {"labelFontSize": 12.5, "labelLimit": 230, "domain": false, "ticks": false}
    },
    "x": {
      "field": "varde",
      "type": "quantitative",
      "title": "Sensitivitet (prosent)",
      "scale": {"domain": [0, 100]},
      "axis": {"grid": true, "gridColor": "#dedee5", "values": [0, 20, 40, 60, 80, 100], "titleFontSize": 12.5, "labelFontSize": 11.5, "domainColor": "#dedee5", "tickColor": "#dedee5"}
    }
  },
  "layer": [
    {"mark": {"type": "bar", "height": 18, "cornerRadiusEnd": 2, "color": "#0e7490"}},
    {
      "mark": {"type": "text", "align": "left", "dx": 6, "fontSize": 12, "color": "#101114"},
      "encoding": {"text": {"field": "etikett"}}
    }
  ],
  "config": {"view": {"stroke": null}, "axis": {"labelColor": "#101114", "titleColor": "#101114"}}
}

Antigentestens sensitivitet sammenliknet med RT-PCR varierer kraftig med virusmengde og klinisk situasjon, mens spesifisiteten gjennomgående er 99 prosent eller høyere. Verdiene gjelder voksne [7], antigentest under omikrondominans [9] samt barn [20]. Den lave sensitiviteten ved Ct-verdier over 25 illustrerer metodens avhengighet av virusmengde.

Multipleksanalyse

Multipleks-PCR kan samtidig påvise SARS-CoV-2, influensa A og B, RSV og iblant ytterligere luftveispatogener. Metoden er særlig verdifull for inneliggende pasienter, immunsupprimerte og personer med alvorlig luftveisinfeksjon når flere diagnoser kan påvirke behandling eller smittevern.

Påvisning av et annet virus utelukker ikke covid-19. Samtidig influensa og SARS-CoV-2 forekommer og er i en metaanalyse assosiert med omtrent fordoblet risiko for intensivbehandling og mekanisk ventilasjon sammenliknet med SARS-CoV-2 alene [11]. Prøvetakingen bør derfor ikke avsluttes bare fordi for eksempel influensa er påvist, hvis mistanken om samtidig covid-19 består.

Valg av prøve og prøvetakingsteknikk

Grunnprinsipper

Bruk bare en prøvetype som er godkjent eller lokalt validert for den aktuelle testen. En test som er validert for fremre neseprøve, kan ikke uten videre brukes på spytt, svelgprøve eller transportmedium. Avvik fra produsentens instruksjoner kan forverre både sensitivitet og spesifisitet.

Kontroller før prøvetaking:

• pasientidentitet
• tidspunkt for symptomdebut og tidligere positive tester
• hvilken analyse som bestilles
• riktig prøvepinne, rør og transportmedium
• om pasienten har neseblødning, nylig har gjennomgått nesekirurgi, uttalt septumdeviasjon eller koagulopati
• lokale krav til oppbevaring og transport.

Merk prøven hos pasienten og angi prøvelokalisasjon. Utilstrekkelig identifiserte, lekkende eller feilaktig oppbevarte prøver kan måtte forkastes.

Prøve fra øvre luftveier

I en Cochrane-oversikt med 60 523 parede prøver var vanlige spyttprøver og neseprøver ved RT-PCR i gjennomsnitt 12 prosentpoeng mindre sensitive enn nasofarynksprøver. Orofarynksprøve var 17 prosentpoeng mindre sensitiv. Derimot hadde gurgleprøve og spytt etter harking fra dypt i svelget sammenliknbar sensitivitet med nasofarynksprøve, men grunnlaget var mindre og studiekvaliteten varierte [12].

En separat metaanalyse av selvinnsamlet spytt fant sensitivitet 84,8 prosent og spesifisitet 98,2 prosent [13]. Det er derfor misvisende å betrakte spytt som en enhetlig prøvetype. Passiv sikling, spytteprøve, prøve etter harking og prøve med absorpsjonspinne gir ulikt materiale. Laboratoriets instruksjon skal følges nøyaktig.

For antigentester har fremre neseprøve i direkte sammenlikninger ikke vist dårligere sensitivitet enn nasofarynksprøve [12]. Pasienten skal imidlertid bruke den prøvetypen som er angitt for testkittet. Spytt skal ikke brukes med en nesebasert antigentest.

Praktisk prøvetaking fra nasofarynks

1. La pasienten pusse nesen bare hvis det finnes rikelig sekret som hindrer prøvetakingen.
2. Len hodet lett bakover.
3. Før pinnen langs nesegulvet, parallelt med ganen, ikke oppover mot neseryggen.
4. Før den inn til nasofarynks eller til den dybden som er angitt i instruksjonen.
5. Roter pinnen mot slimhinnen og la den bli liggende foreskrevet tid.
6. Plasser pinnen umiddelbart i riktig rør.

Motstand tidlig under innføringen taler ofte for feil retning eller anatomisk hinder. Ikke forser. Prøv det andre neseboret. Ved høy blødningsrisiko kan en validert, mindre invasiv prøvetype velges.

Praktisk prøvetaking fra fremre nese

1. Før pinnen inn til den dybden som testens instruksjon angir.
2. Roter mot neseveggen flere ganger.
3. Ta prøve fra begge neseborene med samme pinne hvis instruksjonen foreskriver dette.
4. Følg nøyaktig angitt ekstraksjonstid, antall omrøringer og antall dråper ved antigentest.

Overfladisk prøvetaking, utilstrekkelig rotasjon eller feil antall dråper kan gi falskt negativt eller ugyldig svar.

Prøve fra nedre luftveier

Ved tydelig sykdom i nedre luftveier kan virusmengden være høyere eller vedvare lenger i nedre enn i øvre luftveier. Sputum eller trakealsekret er egnet hvis pasienten spontant produserer materiale eller er intubert. Indusert sputum og bronkoskopi kan gi aerosoldannelse og skal bare utføres hvis den kliniske nytten begrunner risikoen.

Bronkoalveolær lavage skal ikke gjøres bare for rutinemessig covid-19-diagnostikk. Den kan vurderes ved alvorlig eller progredierende pneumoni med gjentatte negative prøver fra øvre luftveier, særlig hos immunsupprimerte, eller når alternative og samtidige infeksjoner må diagnostiseres. I en metaanalyse var SARS-CoV-2-positiviteten i bronkoalveolær lavage etter ikke-diagnostiske prøver fra øvre luftveier 11 prosent, med betydelig heterogenitet mellom studiene [14].

Prøvetransport

Følg laboratoriets anvisninger om temperatur og maksimal transporttid. Feil medium kan inhibere analysen eller fortynne prøven. Antigentester skal vanligvis analyseres umiddelbart og ikke på prøver som først er lagret i rutinemessig virusmedium, med mindre dette uttrykkelig er validert.

Tolkning av prøvesvar

Positiv molekylær test

En tydelig positiv molekylær test hos en person uten nylig infeksjon bekrefter SARS-CoV-2-infeksjon. Resultatet må derimot tidsbestemmes klinisk. RT-PCR kan forbli positiv i uker, iblant lenger, etter at replikasjonsdyktig virus ikke lenger kan påvises.

I tidlige studier var den gjennomsnittlige tiden med påvisbart RNA i øvre luftveier 17 dager, mens levende virus sjelden kunne dyrkes etter omtrent dag 9 hos personer uten alvorlig immunsuppresjon [15]. En annen metaanalyse fant at bare omkring 1 prosent av PCR-positive prøver tatt senere enn 10 dager etter symptomdebut ga positiv virusdyrkning [4]. Disse resultatene skal ikke anvendes mekanisk på alvorlig immunsupprimerte, som kan utskille replikasjonsdyktig virus i lengre tid.

Ved ny positiv molekylær test kort tid etter tidligere covid-19 bør følgende veies sammen:

• nye symptomer og ny eksponering
• tid siden foregående infeksjon
• om pasienten har vært symptomfri i mellomtiden
• analysens mål og signalstyrke
• tidligere og aktuelle prøveresultater
• immunstatus
• sirkulerende virusvarianter.

Sekvensering av parede prøver kan i spesielle tilfeller skille reinfeksjon fra vedvarende infeksjon, men gjøres ikke rutinemessig for individuell diagnostikk.

Negativ molekylær test

Et negativt resultat betyr at viralt RNA ikke er påvist over analysens deteksjonsgrense i den aktuelle prøven. Det utelukker ikke infeksjon.

Vanlige årsaker er:

• prøve tatt svært tidlig etter eksponering
• prøve tatt sent i sykdomsforløpet
• utilstrekkelig prøvetaking
• virus hovedsakelig i nedre luftveier
• feil transport eller lagring
• inhibitorer i prøven
• mutasjon i en målsekvens
• administrativ feil.

I en metaanalyse var den samlede andelen initialt falskt negative RT-PCR-resultater 12 prosent, men variasjonen mellom studiene var stor og tilliten til dokumentasjonen svært lav [16].

Gjenta prøvetakingen når den kliniske mistanken er moderat eller høy og svaret påvirker håndteringen. En ny prøve etter cirka 24 til 48 timer er ofte rimelig, men tidspunktet skal tilpasses eksponering og symptomutvikling. Bytt prøvelokalisasjon hvis sykdom i nedre luftveier dominerer. Gjentakelse uten endret tidspunkt, teknikk eller prøvelokalisasjon gir mindre tilleggsverdi.

Positiv antigentest

En tydelig positiv antigentest hos symptomatisk person og ved pågående smittespredning har høy positiv prediktiv verdi og trenger vanligvis ikke å verifiseres. Bekreft med molekylær test hvis:

• sannsynligheten før test er svært lav
• resultatet er vanskelig å lese av, eller testen ble lest av utenfor angitt tidsvindu
• testresultatet får store medisinske eller organisatoriske konsekvenser
• pasientens forløp er uforenlig med akutt covid-19
• det finnes mistanke om test- eller håndteringsfeil.

En svært svak testlinje innen korrekt avlesningstid regnes vanligvis som positiv ifølge produsentens instruksjon. Linjens styrke skal ikke brukes til å vurdere sykdomsgrad eller smittsomhet.

Negativ antigentest

En negativ antigentest reduserer sannsynligheten for infeksjon, men utelukker den ikke. Gjør molekylær test hvis:

• pasienten har risiko for alvorlig sykdom og antiviral behandling kan være aktuell
• pasienten er immunsupprimert
• symptomene er typiske eller tiltar
• pasienten har pneumoni eller hypoksemi
• resultatet påvirker kohortisolering
• eksponeringen er sterk og prøven ble tatt tidlig.

Hvis molekylær diagnostikk ikke er tilgjengelig, kan antigentesten gjentas etter 24 til 48 timer. Gjentatt prøvetaking øker sjansen for å fange den perioden da virusmengden passerer testens deteksjonsgrense, men en negativ testserie skal fortsatt vurderes mot klinisk sannsynlighet.

Ugyldig eller inkonklusivt svar

En ugyldig antigentest, for eksempel manglende kontrollinje, skal ikke tolkes som negativ. Ta ny prøve med en ny test.

Et inkonklusivt molekylært resultat kan skyldes svært lav RNA-mengde, bare ett påvist målgen, kontaminasjon eller analytisk feil. Diskuter ved behov med klinisk mikrobiolog. Ny prøve anbefales hvis svaret påvirker håndteringen.

Serologi

Serologi påviser antistoffer mot SARS-CoV-2 og har ingen rutinemessig rolle i diagnostikken i løpet av den første eller andre sykdomsuken. Sensitiviteten for kombinert IgG eller IgM var omkring 41 prosent i første uke, 75 prosent i andre uke og 88 prosent i tredje uke etter symptomdebut [17].

Serologi kan vurderes:

• ved mistenkt gjennomgått infeksjon der tidligere virusdiagnostikk mangler
• som støtte ved inflammatorisk multisystemsyndrom hos barn eller voksne
• ved visse postinfeksiøse tilstander etter spesialistvurdering
• til epidemiologiske undersøkelser
• ved utredning av avvikende immunrespons hos særskilte pasientgrupper.

Vaksinasjon kompliserer tolkningen. Vaksiner induserer hovedsakelig antistoffer mot spikeprotein. Antistoffer mot nukleokapsid taler derfor mer for gjennomgått infeksjon, men sensitiviteten avtar med tiden, og antistoffsvaret kan være svakt hos immunsupprimerte. En positiv spikeantistofftest kan ikke skille vaksinasjon fra infeksjon. Antistoffnivåer skal ikke brukes rutinemessig for å avgjøre om en person er beskyttet eller trenger vaksinasjon [18].

Bildediagnostikk og øvrige laboratorieprøver

Røntgen thorax, lungeultralyd og CT kan påvise pneumoni og komplikasjoner, men er ikke etiologiske tester for SARS-CoV-2. Typiske funn, som perifere bilaterale mattglassforandringer, forekommer også ved andre infeksjoner og inflammatoriske lungesykdommer.

I en Cochrane-oversikt hadde CT sensitivitet 86,9 prosent og spesifisitet 78,3 prosent for covid-19 hos personer med mistenkt infeksjon. Tilsvarende verdier var 73,1 og 73,3 prosent for røntgen thorax samt 88,9 og 72,2 prosent for lungeultralyd [19]. Bildediagnostikk skal derfor ikke erstatte mikrobiologisk diagnostikk.

Bildediagnostikk er indisert når resultatet forventes å påvirke vurderingen av:

• pneumoniens utbredelse
• alternativ diagnose
• lungeemboli
• hjertesvikt eller pleuravæske
• komplikasjoner hos forverret pasient.

Blodstatus, CRP, leverstatus, kreatinin, koagulasjonsprøver og blodgass kan bidra til vurdering av alvorlighetsgrad og differensialdiagnoser, men kan ikke fastslå covid-19. Prokalsitonin kan ikke alene bekrefte eller utelukke samtidig bakteriell infeksjon.

Differensialdiagnoser

En positiv SARS-CoV-2-analyse utelukker ikke annen samtidig sykdom. Jo lengre tid som har gått siden symptomdebut eller tidligere infeksjon, desto større er risikoen for at et positivt PCR-resultat er et bifunn.

Særskilte pasientgrupper

Barn

Indikasjonene følger i grunnen samme prinsipper som for voksne. Test trengs når svaret påvirker behandling, smitteforebyggende tiltak eller differensialdiagnostikk. Barn tolererer ofte fremre neseprøve bedre enn nasofarynksprøve.

Antigentestenes sensitivitet er lavere enn hos voksne i flere materialer. En metaanalyse av 4 400 barn fant sensitivitet 65,9 prosent og spesifisitet 99,9 prosent. Hos asymptomatiske barn var sensitiviteten 48,4 prosent [20]. En negativ antigentest bør derfor ikke alene utelukke covid-19 hos barn med alvorlig sykdom eller sterk eksponering.

Ved mistenkt inflammatorisk multisystemsyndrom kan en akutt virusprøve være negativ, siden tilstanden vanligvis debuterer etter infeksjonen. Serologi kan da bidra til å dokumentere tidligere SARS-CoV-2-infeksjon.

Immunsupprimerte

Hos pasienter etter organ- eller stamcelletransplantasjon, ved hematologisk malignitet, B-celledepleterende behandling eller uttalt primær immunsvikt kan virusutskillelse og replikasjon vedvare lenge. Serologisk svar kan mangle. En negativ antigentest har utilstrekkelig sensitivitet i denne gruppen.

Bruk i første rekke molekylær diagnostikk. Ved sykdom i nedre luftveier og negativ prøve fra øvre luftveier bør prøve fra nedre luftveier vurderes. Serier av Ct-verdier fra samme analysesystem kan sammen med klinikk og andre funn gi en viss informasjon om forløpet, men ingen enkeltverdi avgjør smittsomhet.

Tidligere covid-19

Hos pasienter som nylig har hatt covid-19, kan RT-PCR forbli positiv selv om de aktuelle symptomene har en annen årsak. Ved nye symptomer trengs en ny klinisk vurdering, inkludert influensa, RSV, bakteriell infeksjon, lungeemboli og postinfeksiøse komplikasjoner. Antigentest kan iblant tale mer for en ny infeksjon med høyere virusmengde, men et negativt resultat utelukker ikke reinfeksjon.

Sykehusinnlagte og alvorlig syke

Bruk molekylær diagnostikk, gjerne rask hvis plassering i avdeling eller behandling påvirkes. Ved alvorlig luftveisinfeksjon er multipleks-PCR ofte mer informativt enn en analyse bare for SARS-CoV-2. Gjenta prøven eller bytt prøvelokalisasjon ved vedvarende høy mistanke. Bildediagnostikk og full differensialdiagnostikk skal gjennomføres parallelt.

Oppfølging og ny prøvetaking

Rutinemessig PCR-kontroll for å dokumentere negativitet anbefales ikke etter ukomplisert infeksjon. Langvarig RNA-positivitet er vanlig og innebærer ikke automatisk fortsatt smittsomhet. Behovet for smitteforebyggende tiltak skal som regel vurderes ut fra tid, symptomer, sykdomsgrad og immunstatus, med støtte i gjeldende smittevernfaglige retningslinjer.

Ny prøvetaking er begrunnet når:

• den første prøven var negativ, men den kliniske mistanken består
• den første prøven kan ha vært teknisk utilstrekkelig
• pasienten forverres og etiologien er uklar
• sykdom i nedre luftveier tilkommer
• et uventet positivt screeningresultat må verifiseres
• en immunsupprimert pasient har et langtrukket eller residiverende forløp
• laboratoriet anbefaler ny prøve etter inkonklusivt resultat.

Dokumenter alltid prøvetype, prøvetakingsdato, symptomdebut og tidligere covid-19. Den informasjonen er ofte mer verdifull for tolkningen enn ytterligere en uspesifisert test.

Kilder

1. Hayden MK et al. The Infectious Diseases Society of America Guidelines on the Diagnosis of COVID-19: Molecular Diagnostic Testing (December 2023). Clinical Infectious Diseases 2024. PMID: 38112284
2. Hayden MK et al. The Infectious Diseases Society of America Guidelines on the Diagnosis of COVID-19: Antigen Testing (January 2023). Clinical Infectious Diseases 2024. PMID: 36702617
3. Struyf T et al. Signs and symptoms to determine if a patient presenting in primary care or hospital outpatient settings has COVID-19. Cochrane Database of Systematic Reviews 2022. PMID: 35593186
4. Fomenko A et al. Assessing severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 infectivity by reverse-transcription polymerase chain reaction: A systematic review and meta-analysis. Reviews in Medical Virology 2022. PMID: 35366033
5. Fragkou PC et al. Performance of point-of-care molecular and antigen-based tests for SARS-CoV-2: a living systematic review and meta-analysis. Clinical Microbiology and Infection 2023. PMID: 36336237
6. Arevalo-Rodriguez I et al. Laboratory-based molecular test alternatives to RT-PCR for the diagnosis of SARS-CoV-2 infection. Cochrane Database of Systematic Reviews 2024. PMID: 39400904
7. Dinnes J et al. Rapid, point-of-care antigen tests for diagnosis of SARS-CoV-2 infection. Cochrane Database of Systematic Reviews 2022. PMID: 35866452
8. Brümmer LE et al. Accuracy of rapid point-of-care antigen-based diagnostics for SARS-CoV-2: An updated systematic review and meta-analysis with meta-regression analyzing influencing factors. PLoS Medicine 2022. PMID: 35617375
9. Mohammadie ZE et al. Clinical performance of rapid antigen tests in comparison to RT-PCR for SARS-CoV-2 diagnosis in Omicron variant: A systematic review and meta-analysis. Reviews in Medical Virology 2023. PMID: 36790832
10. Dinnes J et al. Rapid, point-of-care antigen tests for diagnosis of SARS-CoV-2 infection. Cochrane Database of Systematic Reviews 2025. PMID: 41312797
11. Cong B et al. The role of respiratory co-infection with influenza or respiratory syncytial virus in the clinical severity of COVID-19 patients: A systematic review and meta-analysis. Journal of Global Health 2022. PMID: 36112521
12. Davenport C et al. The effect of sample site and collection procedure on identification of SARS-CoV-2 infection. Cochrane Database of Systematic Reviews 2024. PMID: 39679851
13. Kim DH et al. The diagnostic accuracy of RT-PCR from self-collected saliva versus nasopharyngeal sampling: A systematic review and meta-analysis. Saudi Medical Journal 2022. PMID: 35022280
14. Agrawal S et al. A systematic review and metanalysis of diagnostic yield of BAL for detection of SARS-CoV-2. Heart and Lung 2022. PMID: 34929538
15. Cevik M et al. SARS-CoV-2, SARS-CoV, and MERS-CoV viral load dynamics, duration of viral shedding, and infectiousness: a systematic review and meta-analysis. Lancet Microbe 2021. PMID: 33521734
16. Pecoraro V et al. Estimate false-negative RT-PCR rates for SARS-CoV-2. A systematic review and meta-analysis. European Journal of Clinical Investigation 2022. PMID: 34741305
17. Fox T et al. Antibody tests for identification of current and past infection with SARS-CoV-2. Cochrane Database of Systematic Reviews 2022. PMID: 36394900
18. Sobhani K et al. Clinical Utility of SARS-CoV-2 Serological Testing and Defining a Correlate of Protection. Vaccines 2023. PMID: 38005976
19. Ebrahimzadeh S et al. Thoracic imaging tests for the diagnosis of COVID-19. Cochrane Database of Systematic Reviews 2022. PMID: 35575286
20. Chen CC et al. Diagnostic accuracy of SARS-CoV-2 antigen test in the pediatric population: A systematic review and meta-analysis. Pediatrics and Neonatology 2023. PMID: 36344413