UCLA integrert stadieinndelingssystem (UISS) for nyrecellekarsinom (RCC)

Klinisk bakgrunn

Prognosevurdering ved nyrecellekarsinom har tradisjonelt bygget på TNM-stadium alene, men pasienter med samme stadium viser stor heterogenitet i utfall. UCLA integrerte stadieinndelingssystem (UISS) ble konstruert for å samle anatomisk utbredelse, tumorbiologi og pasientens funksjonelle status i ett enkelt system, og dermed gi et mer differensiert overlevelsesestimat enn TNM-stadium kan gi alene. Systemet omfatter hele spekteret fra lokalisert til metastasert sykdom, noe som er en fordel sammenlignet med modeller som bare gjelder ikke-metastaserte pasienter.

Beregning av UCLA integrert stadieinndelingssystem

UISS kombinerer tre variabler: TNM-stadium fra 1997, Fuhrman kjernegrad og ECOG funksjonsstatus. Variablene slås sammen til fem prognosegrupper, I til V, der lavere gruppe innebærer bedre prognose. Tildelingen følger en hierarkisk logikk der sykdomsutbredelse er den styrende dimensjonen:

• Gruppe I: Lokalisert sykdom (T1, N0, M0) med Fuhrman grad 1 til 2 og ECOG 0.
• Gruppe II: Lokalisert T1 med Fuhrman grad 3 til 4 eller ECOG $\geq 1$, alternativt lokalisert T2 med ECOG 0, alternativt lokalisert T3 til T4 med Fuhrman grad 1 og ECOG 0.
• Gruppe III: Lokalisert T2 med ECOG $\geq 1$, alternativt lokalisert T3 til T4 med Fuhrman grad $\geq 2$ eller ECOG $\geq 1$, alternativt regionalt avansert (lymfeknutepositiv) med ECOG 0.
• Gruppe IV: Regionalt avansert med ECOG $\geq 1$, alternativt metastasert (M1) med ECOG 0.
• Gruppe V: Metastasert (M1) med ECOG $\geq 1$.

Utledningskohorten besto av 661 pasienter som gjennomgikk nefrektomi ved University of California, Los Angeles mellom 1989 og 1999 [1]. Medianalderen var 61 år, forholdet mellom menn og kvinner 2,2:1 og median oppfølgingstid 37 måneder. Primært effektmål var overlevelse. Forfatterne analyserte 64 mulige kombinasjoner av stadium, grad og ECOG-status og slo disse sammen til de fem distinkte overlevelsesgruppene. I multivariabel analyse utgjorde UISS-gruppene de signifikante prognostiske variablene, og systemet var overlegent TNM-stadium alene for å skille overlevelse [1].

Tolkning i praksis

UISS-gruppene oversettes til konkrete overlevelsesestimater. I utledningskohorten var projisert 2- og 5-årsoverlevelse:

Disse tallene gjenspeiler en kohort fra ett enkelt senter på 1990-tallet og skal tolkes som veiledende, ikke som absolutte estimater for dagens pasienter. Gruppe I og II representerer pasienter der kurativt siktemål er realistisk og der postoperativ oppfølging kan følge standardprotokoll. Gruppe III markerer en grense der risikoen for residiv og død stiger markant, noe som kan begrunne tettere oppfølging eller vurdering av adjuvant behandling innenfor kliniske studier. Gruppe IV og V gjelder pasienter med systemisk sykdom, der behandlingsstrategien skifter fra kurativ til palliativ, og der systembehandling er aktuell.

For pasienter som stratifiseres før kliniske studier gir UISS et felles språk som omfatter både lokaliserte og metastaserte sykdomsstadier, noe som forenkler sammenligninger mellom kohorter.

Validering og ytelse

En europeisk multisenterstudie med 2 471 nefrektomerte pasienter med ikke-metastatisk nyrecellekarsinom evaluerte spesifikt UISS-kalibreringen [2]. Studien fant god diskriminering, men systematisk undervurdering av overlevelsen: pasientene i valideringskohorten klarte seg konsekvent bedre enn UISS forutsa, særlig i ytterkategoriene. Etter rekalibrering av baseline hazard fungerte systemet godt i den europeiske kohorten, noe som indikerer at modellens relative effekter av prognostiske variabler var stabile, men at absolutte risikoestimater var tilpasset en mer gunstig populasjon enn den opprinnelige UCLA-kohorten [2].

I en sammenlignende studie av 358 pasienter med ikke-metastatisk klarcellet nyrecellekarsinom ble UISS testet mot SSIGN, Leibovich, GRANT, ASSURE og AJCC/TNM for prediksjon av residivfri overlevelse [3]. Alle modellene skilte risikogrupper signifikant, men UISS hadde lavest c-indeks over tid, fra 0,76 ved 6 måneder til 0,72 ved 60 måneder, sammenlignet med SSIGN og Leibovich som begge nådde c-indeks rundt 0,89 ved 6 måneder og 0,82 ved 60 måneder. AJCC/TNM alene presterte også bedre enn UISS (0,82 til 0,77) [3].

En spansk valideringsstudie med 238 pasienter fant derimot høy diskriminering for UISS ved lokalisert sykdom, med AUC 0,93 for residivfri overlevelse, sammenlignbart med SSIGN (AUC 0,91 for kreftspesifikk overlevelse) [4]. For metastasert sykdom i samme kohort var ikke UISS den primære modellen; IMDC og MSKCC ble brukt, med AUC på henholdsvis 0,71 og 0,75.

En kinesisk multisenterstudie med 707 pasienter med lokalisert klarcellet nyrecellekarsinom sammenlignet UISS og Leibovich med en dyplæringsmodell basert på preoperativ CT [5]. Begge de tradisjonelle modellene ble i artikkelen beskrevet som utviklet for lenge siden med nå foreldede versjoner av de inngående variablene, noe som gir usikkerhet om deres kliniske nytteverdi for dagens pasientpopulasjoner. Dyplæringsmodellen overgikk både UISS og Leibovich med c-indeks 0,754 i det eksterne testsettet [5].

Begrensninger

Flere faktorer begrenser UISS' aktuelle gyldighet:

Foreldet TNM-system. UISS bygger på TNM-klassifikasjonen fra 1997, som siden er revidert ved flere anledninger (2002, 2009, 2017). Overføring til dagens 8. utgave av AJCC/TNM krever ettertanke, særlig når det gjelder T1-T2-grensen (som i 1997 lå ved 7 cm) og definisjonene av T3a. En pasient som i dag klassifiseres som T1a kan i 1997-systemet ha havnet under T1 eller T2 avhengig av nøyaktig tumorstørrelse.

Fuhrman-graden er erstattet. WHO/ISUP-gradering har siden 2016 erstattet Fuhrman-gradering for klarcellet og papillært nyrecellekarsinom som internasjonal standard [6]. Overgangen innebærer at UISS krever en bakoverkompatibel oversettelse fra ISUP-grad til Fuhrman-grad, noe som ikke er validert i større kohorter. Grovt sett tilsvarer ISUP grad 1 til 2 Fuhrman grad 1 til 2, og ISUP grad 3 til 4 Fuhrman grad 3 til 4, men samsvaret er ikke perfekt.

Utledningskohortens representativitet. Kohorten besto av pasienter fra ett enkelt amerikansk senter på 1990-tallet, før moderne systembehandling og bildediagnostikk var tilgjengelig. Overlevelsen i valideringskohorter har konsekvent vært bedre enn i utledningskohorten, noe som indikerer at UISS' absolutte risikoestimater er for pessimistiske for dagens pasienter [2].

Dårligere ytelse enn nyere modeller for lokalisert sykdom. For ikke-metastatisk klarcellet nyrecellekarsinom har SSIGN og Leibovich vist bedre diskriminering i direkte sammenligninger [3]. Disse modellene inkluderer tumorstørrelse og nekrose, variabler som UISS mangler. For metastasert sykdom er IMDC og MSKCC etablert og validert i moderne kohorter med tilgang til aktuell systembehandling.

Bare nefrektomerte pasienter. UISS ble utledet utelukkende fra pasienter som gjennomgikk nefrektomi. Pasienter som behandles med ablativ terapi eller aktiv overvåking omfattes ikke av systemets evidensgrunnlag.

Kilder

1. Zisman A, Pantuck AJ, Dorey F, m.fl. Improved prognostication of renal cell carcinoma using an integrated staging system. J Clin Oncol. 2001;19(6):1649-1657. PMID: 11250993
2. Cindolo L, Chiodini P, Gallo C, m.fl. Validation by calibration of the UCLA integrated staging system prognostic model for nonmetastatic renal cell carcinoma after nephrectomy. Cancer. 2008;113(1):65-71. PMID: 18473356
3. Palumbo C, Perri D, Zacchero M, m.fl. Risk of recurrence after nephrectomy: Comparison of predictive ability of validated risk models. Urol Oncol. 2022;40(4):167.e1-167.e7. PMID: 35034803
4. Sanz Del Pozo M, Orlandi Oliveira W, Linacero Gracia Á, m.fl. Validation and comparison of prognostic models in renal carcinoma in a tertiary hospital. Arch Esp Urol. 2024;77(6):622-631. PMID: 39104229
5. Xv Y, Wei Z, Jiang Q, m.fl. Three-dimensional deep learning model complements existing models for preoperative disease-free survival prediction in localized clear cell renal cell carcinoma: a multicenter retrospective cohort study. Int J Surg. 2024;110(11):7034-7046. PMID: 38896853
6. Moch H. WHO classification 2016 and first S3 guidelines on renal cell cancer: What is important for the practice? Pathologe. 2016;37(2):127-133. PMID: 26942728