Fuhrmans kjernegrad for klarcellet nyrecellekarsinom

Klinisk bakgrunn

Fuhrmans kjernegrad er blant de eldste og mest utbredte histopatologiske prognostiske systemene for nyrecellekarsinom. Den fyller en funksjon som andre prognostiske variabler ikke dekker: mens TNM-stadiet beskriver tumorens utbredelse, og dermed hva som kirurgisk har vært mulig å oppnå, sier kjernegraden noe om tumorens iboende biologiske aggressivitet. Behovet for et slikt verktøy er størst ved lokalisert sykdom, der stadiet alene ikke differensierer prognosen tilstrekkelig, og der beslutningen om oppfølgingsintensitet og adjuvant behandling hviler på usikkert grunnlag [1]. Ved metastatisk sykdom er kjernegraden av mindre klinisk interesse, siden prognosen da først og fremst styres av tumorbyrde, behandlingsrespons og systemiske faktorer.

Beregning av Fuhrmans kjernegrad

Fuhrmans kjernegrad er en kategorisk, histopatologisk vurdering av den dominerende kjernegraden i det minst differensierte tumorfokuset ved lysmikroskopi. Systemet omfatter fire grader:

Vurderingen gjøres i det området av tumoren som viser høyeste grad, ikke som et gjennomsnitt over hele tumoren. Grad 4 krever i tillegg bisarre eller multilobulerte kjerner eller sarkomatoid differensiering utover egenskapene ved grad 3.

Systemet ble utledet av Fuhrman, Lasky og Limas hos 103 pasienter med nyrecellekarsinom diagnostisert i 1961 til 1974 [1]. Kohorten var histopatologisk heterogen og omfattet både klarcellede og granulærcellede tumorer, men klarcellstypen dominerte. Kjernegraden viste seg å være den enkeltfaktoren som hadde sterkest prognostisk verdi for stadium I-tumorer, sterkere enn tumorstørrelse, celletype og cellearrangement. Blant 45 pasienter med stadium I-sykdom var det ingen grad 1-tumor som metastaserte innen fem år, mens halvparten av tumorene med høyere grad gjorde det [1].

Tolkning i praksis

Fuhrmans kjernegrad tolkes som et trinnvis prognostisk indeks der høyere grad svarer til dårligere utfall, særlig når det gjelder risiko for metastasering etter nefrektomi. I klinisk praksis har grad 1 og 2 tradisjonelt blitt tolket som lav risiko, og grad 3 og 4 som høy risiko. Denne todelingen har støtte i reproduserbarhetsstudier, der den firegradige skalaen er slått sammen til en binær inndeling med bevart prognostisk verdi [2]. En grad 1-tumor hos en pasient med stadium I-sykdom har ifølge utledningskohorten en neglisjerbar femårsrisiko for metastasering og kan begrunne en mindre intensiv oppfølging, mens grad 3 eller 4 bør føre til tettere oppfølging og til at mer avanserte prognostiske nomogrammer vurderes [1].

Grad 4, som omfatter sarkomatoid differensiering, signaliserer aggressiv biologisk atferd og er assosiert med dårligere overlevelse uansett stadium.

Kjernegraden er utledet og validert på nefrektomi- og reseksjonspreparater. Ved nålebiopsi av en nyretumor må graden tolkes med forsiktighet, siden biopsien bare representerer en liten del av en ofte heterogen tumor, og det området med høyest grad kan ha blitt forbigått. En lav grad på biopsi utelukker derfor ikke et høygradig fokus i preparatet.

Validering og ytelse

Fuhrmans kjernegrad er validert i flere eksterne kohorter, men resultatene er blandede når det gjelder reproduserbarhet. I en multisenterstudie med 241 pasienter (pT1 til 3b, N0M0) og mer enn 15 års oppfølging graderte tre patologer uavhengig av hverandre [2]. Samsvaret mellom observatørene for den firegradige skalaen var lavt, med en gjennomsnittlig kappa på 0,22 (intervall 0,09 til 0,36). Når systemet ble slått sammen til to grader (1 og 2 mot 3 og 4), steg kappa til i gjennomsnitt 0,44 (intervall 0,32 til 0,55), noe som fortsatt tilsvarer moderat samsvar. Til tross for dette forble kjernegraden en uavhengig prognostisk faktor for samtlige tre patologer i multivariat analyse [2].

I en ekstern validering av Mayo Clinic SSIGN-skåren, som inkorporerer Fuhrmans kjernegrad sammen med stadium, tumorstørrelse og nekrose, ble 406 japanske pasienter med klarcellet nyrecellekarsinom studert [3]. Fuhrmans kjernegrad var signifikant assosiert med død av nyrecellekarsinom i multivariat analyse, og SSIGN-skåren hadde en konkordansindeks på 0,814 for kreftspesifikk overlevelse [3].

En studie av automatisert gradering basert på TCGA-kohorten (395 tilfeller av klarcellet nyrecellekarsinom) viste tilsvarende problemer med reproduserbarhet: samsvaret mellom to uavhengige patologer for den firegradige skalaen var lavt (Cohens kappa 0,20), og det ble bedre ved todelt inndeling (kappa 0,41) [4]. Maskinlæringsmodeller basert på kvantitative kjernemorfologiske trekk kunne i samme studie predikere en todelt klassifikasjon som var signifikant assosiert med overlevelse (hasardratio 2,05, 95 % konfidensintervall 1,21 til 3,47), også der de manuelle graderingene ikke var det, noe som understreker at subjektiviteten i vurderingen utgjør et reelt problem [4].

Begrensninger

Fuhrmans kjernegrad har tre sentrale svakheter som begrenser den kliniske bruken i dag.

Reproduserbarhet. Den firegradige skalaen har lavt samsvar mellom observatører (kappa omkring 0,2), noe som i praksis betyr at to patologer ofte kommer fram til ulik grad for samme tumor [2, 4]. Sammenslåing til to grader bedrer saken, men fjerner ikke problemet. Dette er den viktigste grunnen til at systemet er blitt satt under tvil.

Begrenset anvendbarhet. Fuhrmans kjernegrad ble opprinnelig validert for klarcellet nyrecellekarsinom og har ikke vist prognostisk verdi for kromofob RCC, der gradering etter både Fuhrman og WHO/ISUP anbefales unngått [5, 6]. For papillær RCC er komponentene i systemet satt under tvil og erstattet av en enklere nukleolbasert skala [5].

Erstattet av WHO/ISUP-systemet. På ISUP-konsensuskonferansen i 2012 ble det anbefalt at gradering av klarcellet og papillær nyrecellekarsinom skal baseres utelukkende på hvor fremtredende nukleolene er for grad 1 til 3, med grad 4 definert av ekstrem kjernepolymorfi eller sarkomatoid/rabdoid differensiering [7]. Dette systemet ble tatt opp av WHO i den fjerde utgaven (2016) og har i stor utstrekning erstattet Fuhrman-gradering i dagens patologisvar [6]. WHO/ISUP er enklere å anvende og har bedre reproduserbarhet, særlig fordi det fjerner kjernediameter og kjernekontur som vurderingskriterier for grad 1 til 3.

Fuhrman-grad forekommer likevel fortsatt i eldre patologisvar og i prognostiske nomogrammer som ble utviklet før skiftet. Klinikeren må derfor kjenne begge systemene og merke seg hvilket av dem et konkret svar eller en konkret modell bygger på, siden gradene ikke uten videre er utbyttbare.

Kilder

1. Fuhrman SA, Lasky LC, Limas C. Prognostic significance of morphologic parameters in renal cell carcinoma. Am J Surg Pathol 1982;6(7):655-63. PMID: 7180965
2. Lang H, Lindner V, de Fromont M m.fl. Multicenter determination of optimal interobserver agreement using the Fuhrman grading system for renal cell carcinoma: Assessment of 241 patients with >15-year follow-up. Cancer 2005;103(3):625-9. PMID: 15611969
3. Fujii Y, Saito K, Iimura Y m.fl. External validation of the Mayo Clinic cancer specific survival score in a Japanese series of clear cell renal cell carcinoma. J Urol 2008;180(4):1290-5. PMID: 18707704
4. Tian K, Rubadue CA, Lin DI m.fl. Automated clear cell renal carcinoma grade classification with prognostic significance. PLoS One 2019;14(10):e0222641. PMID: 31581201
5. Delahunt B. Advances and controversies in grading and staging of renal cell carcinoma. Mod Pathol 2009;22 Suppl 2:S24-36. PMID: 19494851
6. Delahunt B, Eble JN, Egevad L, Samaratunga H. Grading of renal cell carcinoma. Histopathology 2019;74(1):4-17. PMID: 30565310
7. Delahunt B, Cheville JC, Martignoni G m.fl. The International Society of Urological Pathology (ISUP) grading system for renal cell carcinoma and other prognostic parameters. Am J Surg Pathol 2013;37(10):1490-504. PMID: 24025520