Transtubulær kaliumgradient (TTKG)

Klinisk bakgrunn

Når en pasient presenterer seg med dyskalemi, er det sentrale differensialdiagnostiske spørsmålet om nyrene håndterer kalium riktig: skiller de ut for mye ved hypokalemi, eller for lite ved hyperkalemi? U-kalium i spoturin alene er ikke tilstrekkelig som mål, ettersom konsentrasjonen avhenger like mye av urinstrømmen som av den tubulære kaliumsekresjonen. Ved lav strømningshastighet kan U-kalium være høy selv om nyren konserverer kalium adekvat, og omvendt.

Transtubulær kaliumgradient (TTKG) ble utviklet for å skille kaliumsekresjonen i den kortikale samlerøret fra strømningseffekten. Indeksen er semikvantitativ og estimerer kaliumkonsentrasjonen i tubulusvæsken ved slutten av det kortikale samlerøret, korrigert for vannreabsorpsjonen distalt for dette [1]. Den er altså ikke et risikostratifiseringsinstrument, men et fysiologisk resonnementsverktøy som skal besvare om nyrens kaliumhåndtering er hensiktsmessig i forhold til serumkaliumnivået.

Beregning av transtubulær kaliumgradient

TTKG beregnes slik:

$$\text{TTKG} = \frac{U\text{-kalium} \times S\text{-osmolalitet}}{S\text{-kalium} \times U\text{-osmolalitet}}$$

Variablene er U-kalium og S-kalium i mEq/L samt U-osmolalitet og S-osmolalitet i mOsm/kg. Den matematiske idéen er at U-osmolalitet dividert med S-osmolalitet estimerer graden av vannreabsorpsjon i samlerøret. Ved å multiplisere U-kalium med forholdet mellom S-osmolalitet og U-osmolalitet «korrigeres» U-kalium for denne vannreabsorpsjonen, og resultatet skal gjenspeile kaliumkonsentrasjonen i tubulusvæsken ved sluttpunktet av det kortikale samlerøret.

Utledningsstudien ble utført av Ethier og medarbeidere ved University of Toronto og publisert i 1990 [1]. Studien omfattet friske forsøkspersoner der man induserte henholdsvis hypokalemi (ved kaliumdeplesjon av ikke-renal årsak) og hyperkalemi (ved peroral kaliumkloridbelastning, 50 mmol). Man undersøkte også pasienter med hyperaldosteronisme og ga friske forsøkspersoner fludrokortison for å stimulere kaliumsekresjonen maksimalt. Utfallet som ble modellert, var TTKG ved kjent, fysiologisk definert kaliumstatus.

Tolkning i praksis

TTKG må alltid tolkes i forhold til S-kalium: samme absoluttverdi har ulik betydning ved hypo- og hyperkalemi. Referanseverdiene som Ethier m.fl. etablerte, utgjør fortsatt grunnlaget for tolkningen [1].

Ved hypokalemi av ikke-renal årsak ble TTKG målt til 0,9 ± 0,2, mens pasienter med hyperaldosteronismeindusert hypokalemi hadde TTKG 6,7 ± 1,3 [1]. Etter peroral kaliumbelastning hos normokalemiske personer steg TTKG til 13,1 ± 3,8, og etter fludrokortisonstimulering til 11,8 ± 3,6 [1]. Dette bekrefter at en nyre som skiller ut kalium aktivt, bør ha en TTKG over omkring 10 ved hyperkalemi, og at en verdi under 5 ved hyperkalemi tyder på at den tubulære kaliumsekresjonen er utilstrekkelig.

Validering og ytelse

TTKG har ikke gjennomgått formell ekstern validering i moderne forstand med rapportert c-statistikk eller kalibreringsanalyse. Det er en fysiologisk utledet indeks, ikke en prediksjonsmodell, og ytelsen er vurdert gjennom kliniske kohortstudier snarere enn gjennom diskriminasjonsmål.

Wu og medarbeidere evaluerte TTKG i en prospektiv kohort på 99 pasienter med kronisk normotensiv hypokalemi ved et tertiært medisinsk senter [2]. TTKG over 3 ble brukt som terskel for å definere høy urinutskillelse av kalium. Denne terskelen var universelt oppfylt hos pasienter med renal tubulopati (Gitelmans syndrom, Bartters syndrom, distal renal tubulær acidose), noe som bekrefter at TTKG identifiserer renalt kaliumtap når det foreligger. Likevel hadde over halvparten av pasientene med gastrointestinale årsaker (anoreksi/bulimi, laksantiamisbruk) også TTKG over 3, noe som innebærer at en forhøyet verdi ikke sikkert skiller renalt fra ekstrarenalt kaliumtap [2]. Forfatterne fant at forholdet U-natrium/U-klorid var et mer differensierende mål i denne populasjonen.

Begrensninger

TTKG hviler på to fysiologiske antakelser som må være oppfylt for at indeksen skal være meningsfull. For det første forutsetter beregningen at U-osmolalitet gjenspeiler osmolaliteten i tubulusvæsken ved slutten av det kortikale samlerøret. Dette gjelder bare når ADH virker og vannreabsorpsjonen i samlerøret er aktiv, noe som i praksis krever at U-osmolalitet overstiger S-osmolalitet. Ved vanndiurese, når U-osmolalitet er lavere enn S-osmolalitet, bryter antakelsen sammen, og TTKG blir umulig å tolke. Ethier m.fl. påviste allerede i utledningsstudien at TTKG var lav til tross for hyperaldosteronisme under vanndiurese [1].

For det andre forutsetter indeksen at natriumreabsorpsjonen distalt for det kortikale samlerøret er ubetydelig. Er U-natrium lav (under 25 mEq/L), er en betydelig andel natrium allerede reabsorbert i samlerøret, og U-osmolalitet gjenspeiler da ikke lenger forholdene ved det kortikale målepunktet. Kalkulatoren skal derfor bare brukes når U-natrium overstiger 25 mEq/L.

En ytterligere begrensning er at TTKG ikke tar hensyn til kaliumreabsorpsjon i det medullære samlerøret, noe som kan skje ved kaliumdeplesjon. Under slike forhold kan TTKG underestimere den faktiske sekresjonen i det kortikale samlerøret. Ethier m.fl. bemerket at allerede eksisterende hypokalemi kunne senke TTKG til tross for høy aldosteronaktivitet [1].

Oppsummert er TTKGs validitet blitt trukket i tvil i den nefrologiske litteraturen, og instrumentet bør ikke brukes som eneste beslutningsgrunnlag. Det skal tolkes sammen med U-natrium, U-klorid, syre-base-status og klinisk kontekst. Alternative mål som forholdet U-kalium/kreatinin kan vurderes, særlig når forutsetningene for TTKG ikke er oppfylt.

Kilder

1. Ethier JH, Kamel KS, Magner PO, Lemann J Jr, Halperin ML. The transtubular potassium concentration in patients with hypokalemia and hyperkalemia. Am J Kidney Dis. 1990;15(4):309-15. PMID: 2321642
2. Wu KL, Cheng CJ, Sung CC, m.fl. Identification of the Causes for Chronic Hypokalemia: Importance of Urinary Sodium and Chloride Excretion. Am J Med. 2017;130(7):846-855. PMID: 28213045