Step-by-Step-metoden for spedbarn med feber

Klinisk bakgrunn

Spedbarn ≤90 dager med feber uten fokus utgjør et av de vanskeligste risikostratifiseringsproblemene på akuttmottaket. Invasiv bakteriell infeksjon (IBI), definert som bakteremi eller bakteriell meningitt, forekommer hos omtrent 4 % av disse pasientene, men de kliniske tegnene er uspesifikke, og feberen kan være det eneste symptomet. Samtidig er konsekvensene av å overse en IBI potensielt katastrofale, noe som historisk har ført til en svært defensiv håndtering med rutinemessig lumbalpunksjon, intravenøs antibiotika og sykehusinnleggelse for i praksis alle febrile spedbarn under 28 dagers alder.

Step-by-Step-metoden ble utviklet for å strukturere risikovurderingen sekvensielt og dermed redusere antallet unødvendige invasive tiltak uten å gå på kompromiss med sikkerheten. Metoden skiller seg fra eldre risikomodeller som Rochester-kriteriene ved å inkludere prokalsitonin som biomarkør og ved å tilby en intermediær risikogruppe, noe som gjenspeiler klinisk virkelighet bedre enn en binær lav/høy-inndeling.

Beregning av Step-by-Step-metoden

Metoden er en sekvensiell beslutningsregel der hvert trinn vurderes etter tur, og første treff avgjør risikoklassen:

$$\text{Trinn 1: Påvirket allmenntilstand} \rightarrow \text{høy risiko}$$

$$\text{Trinn 2: Alder} \leq 21 \text{ dager} \rightarrow \text{høy risiko}$$

$$\text{Trinn 3: Leukocyturi} \rightarrow \text{intermediær risiko}$$

$$\text{Trinn 4: Prokalsitonin} \geq 0{,}5 \text{ ng/mL} \rightarrow \text{intermediær risiko}$$

$$\text{Trinn 5: CRP} \geq 20 \text{ mg/L eller ANC} \geq 10,000/\text{mm}^3 \rightarrow \text{intermediær risiko}$$

$$\text{Ellers} \rightarrow \text{lav risiko}$$

Variablene er:

• Påvirket allmenntilstand ved klinisk vurdering: vurderes av en erfaren kliniker ved akuttbesøket; ethvert avvik fra et friskt inntrykk er nok.
• Alder: kalenderdager fra fødselen.
• Leukocyturi på urinstiks/mikroskopi: positiv leukocytt-esterase eller nitritt, eller pyuri.
• Prokalsitonin: serumkonsentrasjon i ng/mL.
• C-reaktivt protein: serumkonsentrasjon i mg/L.
• Absolutt antall nøytrofile granulocytter: per mm³ i fullblod.

Utledningsstudien var en retrospektiv multisenterstudie ved sju europeiske barneakuttmottak, der 1 123 febrile spedbarn under 3 måneders alder ble inkludert [1]. IBI ble definert som isolering av bakteriepatogen i blodkultur eller cerebrospinalvæske. IBI-prevalensen var 4,2 % (48 tilfeller). Metoden feilklassifiserte bare 1 IBI-tilfelle, tilsvarende en sensitivitet på omtrent 97,9 %, sammenlignet med 5 feilklassifiserte tilfeller hver for Rochester-kriteriene og Lab-score.

Den prospektive valideringen ble gjennomført ved 11 europeiske barneakuttmottak mellom september 2012 og august 2014 og omfattet 2 185 spedbarn ≤90 dager med feber uten fokus [2]. IBI-prevalensen var 4,0 % (87 tilfeller). Sensitiviteten var 92,0 % og negativ prediktiv verdi 99,3 %. Sju spedbarn med IBI ble feilklassifisert som lav risiko. Prevalensen av IBI var signifikant høyere i gruppene klassifisert som høy og intermediær risiko enn i lavrisikogruppen.

Tolkning i praksis

Lavrisikogruppen er metodens viktigste bruksområde: den identifiserer pasienter der man kan unnlate invasive tiltak med svært lav sannsynlighet for oversett IBI. I valideringskohorten var IBI-prevalensen i lavrisikogruppen under 1 %.

Validering og ytelse

I den prospektive europeiske multisenter-valideringen oppnådde Step-by-Step en sensitivitet på 92,0 % og en negativ prediktiv verdi på 99,3 % for IBI, noe som overgikk både Rochester-kriteriene (sensitivitet 81,6 %, NPV 98,3 %) og Lab-score (sensitivitet 59,8 %, NPV 98,1 %) [2]. Sju spedbarn med IBI ble feilklassifisert av Step-by-Step, mot 16 for Rochester og 35 for Lab-score.

En ekstern validering fra Singapore (258 spedbarn 0-90 dager, 9 IBI-tilfeller) bekreftet høy sensitivitet (100 % for IBI), men rapporterte lav diskriminering med AUC 0,562 for IBI [3]. I samme studie hadde Lab-score høyest AUC (0,854). Den lille IBI-kohorten (n=9) begrenser imidlertid generaliserbarheten av disse tallene betydelig.

Til sammenligning har den PECARN-baserte prediksjonsregelen, som bruker negativ urinanalyse, ANC ≤4 090/µL og prokalsitonin ≤1,71 ng/mL, i en samlet analyse av 1 537 spedbarn ≤28 dager fra seks land rapportert en sensitivitet på 94,2 %, spesifisitet 41,6 % og NPV 99,4 % for IBI, uten en eneste oversett meningitt [4]. PECARN-regelen gjelder imidlertid bare spedbarn ≤60 dager og bruker andre terskler enn Step-by-Step.

American Academy of Pediatrics publiserte i 2021 en konsensusbasert retningslinje for utredning av febrile spedbarn på 8-60 dager, som bruker lignende biomarkører, men med fleksible terskler og uten prokalsitonin som krav [5]. En retrospektiv evaluering av denne retningslinjen uten prokalsitonin, på 507 spedbarn ved et sykehus i USA, viste en sensitivitet på 100 %, men en spesifisitet på bare 34,5 % (AUC 0,673), noe som indikerer at retningslinjen er trygg, men kostbar med hensyn til unødvendige tiltak [5].

Begrensninger

Step-by-Step-metoden gjelder bare tidligere friske, fullbårne spedbarn ≤90 dager med feber uten fokus. Følgende pasienter omfattes ikke:

• Spedbarn med påvirket allmenntilstand: klassifiseres umiddelbart som høy risiko, og metoden tilfører ingenting.
• Premature barn (<37 svangerskapsuker): ekskludert fra utlednings- og valideringskohortene.
• Spedbarn med fokal infeksjon, bronkiolitt, komplisert neonatalperiode, immunsvikt eller kromosomavvik: inngår ikke i metoden.
• Spedbarn med tidligere antibiotikabehandling: biomarkørene kan påvirkes og sensitiviteten reduseres.

Den viktigste fallgruven er tidspunktet for prøvetaking. Inflammasjonsmarkørene prokalsitonin og CRP stiger med forsinkelse etter feberdebut. Spedbarn som kommer inn innen omtrent 2 timer fra feberdebut, kan ha falskt lave verdier og dermed feilaktig klassifiseres som lav risiko. Dette var en kjent årsak til feilklassifisering i valideringskohorten.

Sju oversette IBI-tilfeller i valideringskohorten [2] er en påminnelse om at metoden ikke er en fasit, men et beslutningsstøtteverktøy. Lavrisikoklassifiseringen innebærer en gjenværende risiko på omtrent 0,7 % for IBI, og krever derfor alltid et sikkerhetsnett med garantert tilbakemelding.

Metoden krever tilgang til prokalsitonin med rask svartid, noe som ikke er universelt tilgjengelig. Der prokalsitonin mangler, svekkes metoden betydelig, og alternative strategier (PECARN-regelen eller AAP-retningslinjen uten prokalsitonin) har vist betydelig lavere spesifisitet [5].

Kilder

1. Mintegi S, Bressan S, Gomez B m.fl. Accuracy of a sequential approach to identify young febrile infants at low risk for invasive bacterial infection. Emergency Medicine Journal 2014. PMID: 23851127
2. Gomez B, Mintegi S, Bressan S m.fl. Validation of the "Step-by-Step" Approach in the Management of Young Febrile Infants. Pediatrics 2016. PMID: 27382134
3. Sutiman N, Khoo ZX, Ong GYK m.fl. Validation and comparison of the PECARN rule, Step-by-Step approach and Lab-score for predicting serious and invasive bacterial infections in young febrile infants. Annals of the Academy of Medicine, Singapore 2022. PMID: 36317570
4. Burstein B, Waterfield T, Umana E m.fl. Prediction of Bacteremia and Bacterial Meningitis Among Febrile Infants Aged 28 Days or Younger. JAMA 2026. PMID: 41359314
5. Yaeger JP, Richfield C, Schiller E m.fl. Performance of AAP Clinical Practice Guideline for Febrile Infants at One Pediatric Hospital. Hospital Pediatrics 2023. PMID: 36727277