Malignitetsrisikoskår for solitær lungenodulus (SPN) (Mayo Clinic-modellen)

Klinisk bakgrunn

Når en solitær lungenodulus oppdages på CT, står klinikeren overfor en avveining mellom å ikke overse en tidlig lungekreft og å ikke utsette pasienten for unødvendig biopsi eller reseksjon. Nodulusstørrelse alene er en grov risikomarkør; en nodulus på 8 mm kan være et granulom, og en nodulus på 15 mm kan være et adenokarsinom in situ. Malignitetsrisikoskåren for solitær lungenodulus (Mayo Clinic-modellen) ble utviklet for å kvantifisere sannsynligheten for malignitet ut fra kliniske og radiologiske variabler som klinikeren uansett innhenter, og dermed veilede valget mellom oppfølging, PET-CT, biopsi og reseksjon. Skåren er et pretest-verktøy: den skal brukes før invasiv utredning og utfylle, ikke erstatte, dedikerte retningslinjer for lungenoduli, som Fleischner Society.

Beregning av malignitetsrisikoskår

Sannsynligheten for malignitet beregnes med en logistisk regresjon:

$$p = \frac{e^x}{1 + e^x}$$

der

$$x = -6{,}8272 + 0{,}0391 \times \text{alder} + 0{,}7917 \times [\text{røyker}] + 1{,}3388 \times [\text{tidligere ekstratorakal kreft}] + 0{,}1274 \times \text{diameter i mm} + 1{,}0407 \times [\text{spikulert kontur}] + 0{,}7838 \times [\text{øvre lapp}]$$

Hakeparentesene angir binære indikatorer (1 hvis variabelen foreligger, 0 ellers). Røykevariabelen gjelder all sigarettrøyking i anamnesen. Tidligere ekstratorakal kreft telles bare hvis den ble diagnostisert mer enn 5 år før nodulusen ble oppdaget; pasienter med kreft innen 5 år ble ekskludert fra utledningskohorten fordi metastaser da er en sannsynlig forklaring. Diameter angis i millimeter. Spikulert kontur vurderes på CT. Lokalisasjonsvariabelen angir om nodulusen ligger i øvre lungelapp eller ikke.

Modellen ble utledet av Swensen og medarbeidere ved Mayo Clinic i Rochester, Minnesota [1]. Kohorten besto av 629 pasienter (320 menn, 309 kvinner) med nyoppdagede, radiologisk uavklarte solitære lungenoduli på 4 til 30 mm, identifisert på konvensjonell røntgen mellom januar 1984 og mai 1986. Pasienter med kreftdiagnose innen 5 år ble ekskludert. Av nodulene var 65 % benigne, 23 % maligne og 12 % forble uavklarte. Modellen ble trent på to tredjedeler av kohorten og testet på den resterende tredjedelen. AUC i testkohorten var 0,83. Dette var før CT ble standard og før PET-CT var tilgjengelig; noduli ble primært vurdert på konvensjonell røntgen, selv om CT ble brukt som supplement.

Tolkning i praksis

Skåren gir en kontinuerlig sannsynlighet, men er i klinisk praksis oversatt til tre handlingsbånd. American College of Chest Physicians (ACCP) foreslår terskelverdiene <5 %, 5 til 65 % og >65 % [2], mens British Thoracic Society (BTS) bruker <10 %, 10 til 70 % og >70 % [2]. Begge systemene har samme struktur:

Den ubestemte sonen er bred, og det er nettopp her skåren er mest nyttig: den flytter pasienter fra en uspesifikk "uavklart nodulus" til en kvantifisert risiko som kan veies mot operasjonsrisiko og pasientens øvrige status. En verdi på 3 % hos en 80 år gammel røyker med en spikulert nodulus på 12 mm i øvre lapp bør tolkes annerledes enn 3 % hos en 40 år gammel ikke-røyker med en glatt nodulus på 6 mm i nedre lapp, selv om tallet er det samme.

Validering og ytelse

Flere eksterne valideringer er publisert med varierende resultater, og spredningen er stor avhengig av populasjonskarakteristika.

I en britisk validering av Al-Ameri og medarbeidere omfattende 244 pasienter med noduli på 4 til 30 mm (40,6 % maligne) presterte Mayo-modellen godt med AUC 0,895, sammenlignbart med Brock-modellen (AUC 0,902) og bedre enn VA-modellen (AUC 0,735) [3]. For subcentimeter noduli var AUC noe lavere (0,788). Da Herder-modellen, som er en utvidelse av Mayo-modellen med tillegg av FDG-aviditet på PET-CT, ble anvendt på pasienter som hadde gjennomgått PET-CT, steg AUC til 0,924 [3]. Dette tyder på at Mayo-modellen beholder god diskriminasjon i vestlige populasjoner med lav forekomst av granulomatøs sykdom, og at tillegg av PET-informasjon kan forbedre den ytterligere.

I en koreansk studie fra et tertiært senter i et tuberkuloseendemisk område sank imidlertid ytelsen markant [2]. Av 242 pasienter med patologisk bekreftede noduli var 77 % maligne, og blant benigne noduli utgjorde tuberkulosegranulomer den vanligste typen. Mayo-modellen nådde AUC 0,615, sammenlignbart med VA-modellen (0,604) men lavere enn Brock-modellen (0,682). Herder-modellen presterte dårligst (AUC 0,557), trolig fordi granulomatøse noduli har høy FDG-aviditet og dermed gir falskt positive PET-funn. Studien belyser en viktig begrensning: modellenes ytelse er populasjonsavhengig, og i områder med høy forekomst av inflammatoriske noduli kan både Mayo- og Herder-modellen overestimere malignitetsrisikoen.

I en amerikansk kohort på 317 individer med CT-detekterte solide noduli (80 maligne, 237 benigne) fra COPDGene- og INHALE-studiene nådde Mayo-modellen AUC 0,63 og Brock-modellen AUC 0,61 [4]. VA-modellen presterte ikke bedre enn tilfeldighet (AUC 0,51). Kalibrering av terskler til den lokale kohorten forbedret ytelsen for alle modeller unntatt Brock, hvis anbefalte terskel allerede var godt kalibrert. Med Mayo-modellens opprinnelige terskler ville samtlige benigne noduli i størrelsesintervallet 8 til 15 mm ha blitt henvist til biopsi eller kirurgi, noe som illustrerer at modellens terskler kan være dårlig kalibrert for populasjoner med lav forekomst av malignitet.

Oppsummert: i populasjoner som ligner utledningskohorten (vestlig, lav forekomst av granulomatøs sykdom, noduli oppdaget på konvensjonell røntgen eller CT) presterer Mayo-modellen godt med AUC omkring 0,83 til 0,90. I populasjoner med høy andel inflammatoriske noduli eller svært lav forekomst av malignitet synker diskriminasjonen påtagelig.

Begrensninger

Modellen gjelder solitære noduli på 4 til 30 mm. Flere noduli, subsolide noduli eller rene mattglassnoduli omfattes ikke av utledningen. Noduli som oppdages innenfor et screeningprogram for lungekreft, skiller seg fra utledningskohorten, som besto av symptomatiske pasienter eller pasienter med tilfeldige funn fra midten av 1980-tallet.

Pasienter med kreftdiagnose innen 5 år ble ekskludert, og modellen skal ikke brukes på pasienter med kjent aktiv malignitet der metastase er en mulig årsak til nodulusen. Variabelen "tidligere ekstratorakal kreft" gjelder spesifikt kreft diagnostisert mer enn 5 år tidligere, og skåren overtolkes lett dersom den brukes på pasienter med nylig behandlet kreft.

Modellen mangler variabler for nodulusvekst og detaljert CT-morfologi (for eksempel tetthet, kavitasjon, kalsifikasjon), som er sentrale i Fleischner-retningslinjene. Den bør derfor aldri brukes alene til å fatte beslutning om biopsi eller reseksjon, men alltid sammen med en strukturert radiologisk vurdering.

I populasjoner med høy forekomst av granulomatøs sykdom, som tuberkulose eller histoplasmose, overestimerer modellen malignitetsrisikoen, særlig når den kombineres med PET-CT via Herder-modellen [2]. Klinikere i slike områder bør være tilbakeholdne med å la en høy risikoverdi drive beslutningen mot invasiv utredning uten histopatologisk bekreftelse.

Til slutt ble modellen utledet før CT var standardundersøkelse og før PET-CT fantes. Herder-modellen (2005) utvider Mayo-modellen med FDG-aviditet og kan gi bedre diskriminasjon når PET-CT er tilgjengelig, men presterer dårligere i granulomatøse populasjoner [2, 3].

Kilder

1. Swensen SJ, Silverstein MD, Ilstrup DM, m.fl. The probability of malignancy in solitary pulmonary nodules. Application to small radiologically indeterminate nodules. Arch Intern Med. 1997;157(8):849-855. PMID: 9129544
2. Yang B, Jhun BW, Shin SH, m.fl. Comparison of four models predicting the malignancy of pulmonary nodules: A single-center study of Korean adults. PLoS One. 2018;13(7):e0201242. PMID: 30063725
3. Al-Ameri A, Malhotra P, Thygesen H, m.fl. Risk of malignancy in pulmonary nodules: A validation study of four prediction models. Lung Cancer. 2015;89(1):27-30. PMID: 25864782
4. Uthoff J, Koehn N, Larson J, m.fl. Post-imaging pulmonary nodule mathematical prediction models: are they clinically relevant? Eur Radiol. 2019;29(10):5367-5377. PMID: 30937590