2016 ACR/EULAR-klassifikasjonskriterier for primært Sjögrens syndrom

Klinisk bakgrunn

2016 ACR/EULAR-klassifikasjonskriteriene for primært Sjögrens syndrom ble utarbeidet for å forene to tidligere, parallelle kriteriesett: AECG-kriteriene fra 2002 og ACR-kriteriene fra 2012. Begge hadde vist høyt samsvar (91 % samsvar i en sammenlignende kohort), men skilte seg i detaljer: AECG tillot subjektive symptomer og substitusjon mellom tester, mens ACR bygde utelukkende på objektive undersøkelser. Dette skapte praktiske problemer ved rekruttering til kliniske studier, der ulike studier kunne bruke ulike kriterier og dermed inkludere ulike pasientpopulasjoner [1].

Klassifikasjonskriteriene er uttrykkelig utviklet for forskning og studieinklusjon, ikke for individuell diagnostikk. De skal brukes hos pasienter som allerede har symptomer forenlige med Sjögrens syndrom, det vil si minst ett symptom på øyetørrhet eller munntørrhet, eller hos pasienter der mistanke om sykdommen er vekket på grunnlag av EULARs sykdomsaktivitetsindeks (ESSDAI). Poengsummen skal altså ikke brukes som screeningverktøy i en uselektert populasjon.

Beregning av 2016 ACR/EULAR-klassifikasjonskriteriene

Kriteriene bygger på en vektet sum av fem objektive testresultater. Terskelen for klassifikasjon som primært Sjögrens syndrom er en totalpoengsum på minst 4. Før poengsetting skal eksklusjonskriteriene gjennomgås: tidligere strålebehandling av hode eller hals, aktiv hepatitt C-infeksjon, aids, sarkoidose, amyloidose, graft-versus-host-sykdom og IgG4-relatert sykdom utelukker bruk av kriteriene [1].

$$\text{Totalpoeng} = 3 \times \text{Biopsi} + 3 \times \text{Anti-SSA/Ro} + 1 \times \text{OSS} + 1 \times \text{Schirmer} + 1 \times \text{Spyttsekresjon}$$

der:

• Biopsi: biopsi av leppens spyttkjertler med fokal lymfocytær sialoadenitt, fokusskår $\geq 1$ fokus/4 mm²
• Anti-SSA/Ro: anti-SSA/Ro-antistoff positivt
• OSS: Ocular Staining Score $\geq 5$ (eller van Bijsterveld-skår $\geq 4$) i minst ett øye
• Schirmer: Schirmers test $\leq 5$ mm/5 min i minst ett øye
• Spyttsekresjon: ustimulert total spyttsekresjon $\leq 0{,}1$ mL/min

Vektingen gjenspeiler at biopsi og anti-SSA/Ro hver for seg har størst bevisverdi for sykdommens autoimmune og inflammatoriske natur. Siden hver av disse gir 3 poeng og terskelen ligger på 4, kreves det i praksis at minst én av de to er positiv for at pasienten skal kunne klassifiseres. De tre øvrige testene kan hver bidra med 1 poeng, men kan ikke alene nå terskelen [2].

Utledningskohorten besto av pasienter fra tre prospektive internasjonale kohorter: SICCA (3514 deltakere fra Argentina, Kina, Danmark, India, Japan, Storbritannia og USA), Paris-Sud (1011 deltakere fra Frankrike) og OMRF (837 deltakere fra USA). Herfra ble 1200 individer valgt ut (400 fra hver kohort, med like mange tilfeller og ikke-tilfeller), og sykdomsstatus ble vurdert av ekspertklinikere ved hjelp av blindede kliniske vignetter. En separat valideringskohort ble brukt til å teste det endelige kriteriesettet [1].

Tolkning i praksis

Det er viktig å understreke at poengsummen er en klassifikasjon, ikke en diagnose. En pasient med poengsum $\geq 4$ kan inkluderes i studier, men den kliniske diagnosen skal alltid bygge på en samlet vurdering der også ekstraglandulære manifestasjoner, sykdomsdynamikk og differensialdiagnoser tas i betraktning [1, 2].

Validering og ytelse

I den opprinnelige valideringskohorten ble det oppnådd en sensitivitet på 96 % (95 % KI 92 til 98 %) og en spesifisitet på 95 % (95 % KI 92 til 97 %) mot ekspertvurderte diagnoser [1].

En japansk studie av 499 pasienter (302 med klinisk diagnose primært Sjögrens syndrom, 197 uten) viste derimot en påfallende lavere spesifisitet på 72,1 %, sammenlignet med 84,3 % for AECG og 84,8 % for ACR-kriteriene. Sensitiviteten var høyere (95,4 %) enn for alle tre tidligere kriteriesett. Elleve pasienter som klinisk ikke ble vurdert å ha primært Sjögrens syndrom, oppfylte kun ACR/EULAR-kriteriene; disse hadde positiv fokusskår eller anti-SSA/Ro kombinert med nedsatt spyttsekresjon, noe som ga totalpoengsum 4. Forskjellene i både sensitivitet og spesifisitet mot de øvrige kriteriesettene var statistisk signifikante (p < 0,001) [3].

En nederlandsk studie fra et tertiærsenter (243 pasienter med komplette data, hvorav 124 med biopsi av leppens spyttkjertler) bekreftet på den annen side høy ytelse: AUC 0,965, sensitivitet 95,9 % og spesifisitet 92,2 % i undergruppen med biopsi av leppens spyttkjertler. I undergruppen med biopsi av parotis (198 pasienter) var AUC 0,954, sensitivitet 91,4 % og spesifisitet 95,1 % [4].

Den samme nederlandske studien undersøkte om spyttkjertelultralyd (SGUS) kunne legges til eller erstatte enkelte kriterieposter. Da SGUS ble lagt til med vekt 1 poeng, endret ytelsen seg marginalt (AUC 0,966, sensitivitet 97,3 %, spesifisitet 90,2 % i undergruppen med biopsi av leppens spyttkjertler). SGUS kunne erstatte OSS, Schirmers test eller ustimulert spyttsekresjon uten nevneverdig svekkelse, men kunne ikke erstatte biopsi eller anti-SSA/Ro uten at sensitiviteten falt markant. Forfatterne foreslo en trinnvis strategi der anti-SSA/Ro og SGUS vurderes først; hvis begge er positive, er kriteriene oppfylt (3 + 1 = 4) uten behov for biopsi [4].

Begrensninger

Kriteriene gjelder kun primært Sjögrens syndrom. Pasienter med sekundært Sjögrens syndrom i forbindelse med annen definert bindevevssykdom omfattes ikke, og utgjør heller ikke målpopulasjonen for de kliniske studiene kriteriene er ment for [1].

Kriteriene krever tilgang til objektive undersøkelser som ikke alltid er lett tilgjengelige i primærhelsetjenesten: biopsi av leppens spyttkjertler med vurdering av fokusskår krever patologisk ekspertise, og OSS krever en erfaren øyelege med lissamingrønt og fluoresceinfarging. I den japanske valideringen ble van Bijsterveld-skår brukt som surrogat for OSS, og måling av spyttsekresjon manglet hos 116 av 499 pasienter, noe som illustrerer de praktiske vanskelighetene [3].

Den lavere spesifisiteten som er observert i enkelte populasjoner, særlig den japanske kohorten, innebærer at kriteriene kan klassifisere pasienter som primært Sjögrens syndrom selv om ekspertklinikere ikke vurderer dem til å ha sykdommen. Dette er særlig relevant når poengsummen når nøyaktig 4 gjennom kombinasjonen av positiv biopsi eller anti-SSA/Ro med bare nedsatt spyttsekresjon [3].

Anti-SSB/La inngår ikke i kriteriene, i motsetning til i AECG. Isolert anti-La-positivitet ble utelatt fordi anti-Ro nesten alltid forekommer samtidig eller alene, og isolert anti-La-positivitet har lav spesifisitet for Sjögrens syndrom. ANA og revmatoid faktor ble fjernet av samme grunn [2].

Siden kriteriene er utformet for klassifikasjon og ikke for diagnostikk, må de ikke brukes som eneste grunnlag for å stille eller utelukke diagnose hos en enkeltpasient. En pasient med sicca-symptomer og poengsum under 4 kan ha en annen årsak til plagene som krever separat utredning, og en pasient med poengsum over 4 kan ha differensialdiagnoser som ikke dekkes av eksklusjonskriteriene [1, 2].

Kilder

1. Shiboski CH m.fl. 2016 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Classification Criteria for Primary Sjögren's Syndrome: A Consensus and Data-Driven Methodology Involving Three International Patient Cohorts. Arthritis Rheumatol 2017. PMID: 27785888
2. Franceschini F m.fl. The 2016 classification criteria for primary Sjogren's syndrome: what's new? BMC Med 2017. PMID: 28359271
3. Tsuboi H m.fl. Comparison of performance of the 2016 ACR-EULAR classification criteria for primary Sjögren's syndrome with other sets of criteria in Japanese patients. Ann Rheum Dis 2017. PMID: 28330998
4. van Nimwegen JF m.fl. Incorporation of Salivary Gland Ultrasonography Into the American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Criteria for Primary Sjögren's Syndrome. Arthritis Care Res 2020. PMID: 31254454