REMA-score (Spanish Network on Mastocytosis)

Klinisk bakgrunn

Når en voksen pasient presenterer seg med tilbakevendende anafylaksi eller alvorlige episoder med mastcelleaktivering, men mangler hudlesjoner som er typiske for mastocytose (urticaria pigmentosa, Darier-tegn), står klinikeren overfor et diagnostisk dilemma. Hudlesjoner er ellers den vanligste inngangen til diagnosen systemisk mastocytose. Når de mangler, kreves beinmargsbiopsi med histologi, immunfenotyping og KIT-mutasjonsanalyse for å bekrefte eller utelukke klonal mastcellesykdom. Beinmargsutredning er ressurskrevende og bør forbeholdes dem som har en reell sannsynlighet for underliggende klonalitet. REMA-skåren ble konstruert for på forhånd å identifisere hvilke symptomatiske pasienter uten hudmastocytose som har så høy sannsynlighet for klonal mastcellesykdom at en beinmargsutredning er berettiget [1].

Instrumentet bygger på innsikten at klinisk presentasjon og tryptasenivå systematisk skiller mellom pasienter med klonal og ikke-klonal mastcelleaktiveringssykdom. Klonale pasienter er oftere menn, har oftere presynkope eller synkope under episodene og har sjelden urtikaria eller angioødem, mens de ikke-klonale oftere er kvinner med hudsymptomer ved anafylaksi og lavere tryptase [1].

Beregning av REMA

REMA-skåren summerer fire variabler:

$$\text{REMA} = S_{\text{kjønn}} + S_{\text{hud}} + S_{\text{synkope}} + S_{\text{tryptase}}$$

der poengene for hver variabel tildeles slik:

Utledningskohorten besto av 83 voksne pasienter henvist til det spanske mastocytosenettverket (Spanish Network on Mastocytosis, REMA) i Toledo for systemiske symptomer på mastcelleaktivering uten hudmastocytose [1]. Av disse hadde 51 klonal mastcellesykdom (hvorav 48 oppfylte WHO-kriteriene for systemisk mastocytose) og 32 ikke-klonal sykdom. Multivariat analyse identifiserte mannlig kjønn, presynkope eller synkope uten urtikaria og angioødem, samt baseline serumtryptase over 25 $\mu$g/L som uavhengige prediktorer for klonalitet [1]. Poengsettingen ble utledet fra disse oddsratene.

Tolkning i praksis

Totalskåren strekker seg fra -5 til +7. En skår på 2 eller høyere tyder på høy sannsynlighet for klonal mastcellesykdom og bør føre til beinmargsbiopsi med histopatologi, flowcytometrisk immunfenotyping av mastceller og analyse av KIT D816V-mutasjon [2,3].

Den viktigste kliniske nytten ligger i den høye negative prediktive verdien: en lav skår gjør det rimelig å avstå fra beinmargsbiopsi hos pasienter med mildere symptomer og normal tryptase, særlig kvinner som samtidig har urtikaria eller angioødem under episodene [2,3].

Validering og ytelse

I en prospektiv valideringsstudie av 158 pasienter med systemiske symptomer på mastcelleaktivering uten hudmastocytose overgikk REMA-skåren isolert tryptasemåling for å predikere både mastcelleklonalitet og systemisk mastocytose etter WHO-kriteriene [2]. REMA var merkbart mer sensitiv enn tryptase alene (henholdsvis 84 og 59 prosent for klonalitet), med liknende spesifisitet (henholdsvis 74 og 70 prosent) [2].

I en stor retrospektiv oppfølging 15 år etter at skåren ble innført, ble 1204 pasienter henvist til det spanske mastocytosenettverket analysert [3]. Klonal mastcellesykdom ble diagnostisert hos 64 prosent av dem som gjennomgikk beinmargsutredning. I denne kohorten viste REMA en sensitivitet på 87 til 90 prosent, men en spesifisitet på bare 34 til 35 prosent [3]. Den dårligste diagnostiske treffsikkerheten ble sett i skåreintervallet 0 til 2, der en betydelig andel falskt positive tilfeller ble funnet. I denne intermediære gruppen ble forhøyet tryptase uten hereditær alfatryptasemi (OR 5,42; 95 prosent KI 2,86 til 10,28) og insektgift som utløsende faktor (OR 2,18; 95 prosent KI 1,28 til 3,72) identifisert som uavhengige prediktorer for klonalitet. En forbedret algoritme som integrerte REMA-skår, tryptasenivå, H$\alpha$T-status og perifer KIT D816V økte spesifisiteten til 57 prosent med bibehold av sensitiviteten på 86 prosent [3].

Begrensninger

REMA gjelder bare pasienter uten hudmastocytose. Ved typiske hudlesjoner er diagnosen systemisk mastocytose i praksis stilt, og skåren har ingen funksjon. Skåren er heller ikke validert hos barn eller ved avansert mastocytose (med smerter, hepatomegali, cytopeni), der beinmargsutredning er indisert uavhengig av symptomprofil.

En forhøyet baseline serumtryptase kan ha andre årsaker enn klonal mastcellesykdom, først og fremst hereditær alfatryptasemi (H$\alpha$T), som er en vanlig autosomalt dominant egenskap med økt kopiantall av TPSAB1-genet. H$\alpha$T kan gi moderat forhøyet tryptase og symptomer på mastcelleaktivering uten underliggende klonalitet, og er en viktig differensialdiagnose ved intermediære REMA-skårer [3]. Ved mistanke bør H$\alpha$T utelukkes ved genetisk analyse før beinmargsbiopsi utføres på tryptaseindikasjon alene.

At REMA-skåren bygger på kliniske symptomer ved bestemte episoder, stiller krav til en grundig anamnese. Presynkope og synkope må være dokumentert i forbindelse med episodene med mastcelleaktivering, ikke generelt. På samme måte gjelder urtikaria og angioødem som avgrenser bare når de opptrer under selve episodene. Feilklassifisering av disse variablene er den vanligste kilden til feil skår.

Den synkende spesifisiteten i den senere kohorten [3] sammenlignet med den opprinnelige valideringen [2] gjenspeiler sannsynligvis endret henvisningspraksis: altfor mange pasienter med lav sannsynlighet henvises til beinmargsutredning. En intermediær skår (0 til 2) bør derfor tolkes med særlig forsiktighet og suppleres med vurdering av utløsende faktor, H$\alpha$T-status og ved behov perifer KIT D816V-analyse før beslutning om biopsi [3].

Svensk kontekst

En svensk kohortstudie fra Karolinska inkluderte 30 voksne pasienter med uforklart anafylaksi og uten hudmastocytose; 47 prosent hadde klonal mastcellesykdom ved beinmargsutredning [4]. Forhøyet tryptase (over 11,4 ng/mL) og kardiovaskulære symptomer i form av synkope var assosiert med klonal sykdom, noe som støtter relevansen av REMA-variablene også i en nordisk populasjon [4]. Samme gruppe har imidlertid ikke publisert en egen validering av REMA-skåren, slik at ytelsen i en svensk populasjon ikke kan angis mer presist enn det som framgår av de spanske studiene.

Kilder

1. Alvarez-Twose I, González de Olano D, Sánchez-Muñoz L, m.fl. Clinical, biological, and molecular characteristics of clonal mast cell disorders presenting with systemic mast cell activation symptoms. J Allergy Clin Immunol. 2010;125(6):1269-1278.e2. PMID: 20434205
2. Alvarez-Twose I, González-de-Olano D, Sánchez-Muñoz L, m.fl. Validation of the REMA score for predicting mast cell clonality and systemic mastocytosis in patients with systemic mast cell activation symptoms. Int Arch Allergy Immunol. 2012;157(3):275-280. PMID: 22042301
3. Sucre-Adrianza I, Caligaris H, Morales-Cabeza C, m.fl. The REMA Score Revisited: An Optimized Algorithm for Early Prediction of Clonal Mast Cell Disease. Allergy. 2026;81(8):2792-2803. PMID: 42156185
4. Gülen T, Hägglund H, Sander B, m.fl. The presence of mast cell clonality in patients with unexplained anaphylaxis. Clin Exp Allergy. 2014;44(9):1179-1187. PMID: 25039926