Rai-stadieinndeling for kronisk lymfatisk leukemi (KLL)

Klinisk bakgrunn

Rai-stadieinndelingen ble utviklet for et klinisk behov som er like relevant i dag som i 1975: å skille pasienter med kronisk lymfatisk leukemi (KLL) som kan følges uten behandling fra dem som trenger intervensjon. Inndelingen bygger på premisset at KLL er en sykdom preget av progressiv opphopning av ikke-funksjonelle lymfocytter, der sykdomsbyrden i benmarg, lymfeknuter, milt og lever gradvis driver frem anemi og trombocytopeni [1]. Stadieinndelingen tjener to beslutninger: om pasienten har aktiv sykdom som begrunner behandling, og hvilken risikogruppe pasienten tilhører for prognostisering og stratifisering i studier [3].

I moderne KLL-håndtering har Rai-stadiet beholdt sin plass som en av flere prognostiske variabler, men det suppleres nå obligatorisk med molekylære markører som TP53-mutasjonsstatus og IGHV-mutasjonsstatus samt serummarkører som β2-mikroglobulin [3, 4]. En pasient med Rai-stadium 0, men med TP53-mutasjon, har betydelig dårligere prognose enn det kliniske stadiet alene antyder.

Beregning av Rai-stadieinndeling

Stadieinndelingen er hierarkisk: det mest avanserte funnet avgjør stadiet. Lymfocytose med benmargsinfiltrasjon er forutsetningen for at stadiene skal kunne brukes. Deretter anvendes fire binære funn i rekkefølge:

$$\text{Stadium} = \begin{cases}0 & \text{ved bare lymfocytose} \ \text{I} & \text{ved } +\text{lymfadenopati} \ \text{II} & \text{ved } +\text{hepato-/splenomegali} \ \text{III} & \text{ved } +\text{anemi (Hb}<11\text{ g/dL)} \ \text{IV} & \text{ved } +\text{trombocytopeni (Trc}<100\times10^9\text{/L)}\end{cases}$$

Modifiserte risikogrupper slår stadiene sammen til tre bånd: lav (stadium 0), intermediær (stadium I til II) og høy (stadium III til IV). Lymfadenopati defineres som enhver palpabel lymfeknutegruppe med diameter ≥1 cm. Hepatomegali og splenomegali vurderes klinisk ved palpasjon. Terskelen for anemi er hemoglobin under 11 g/dL, og terskelen for trombocytopeni er trombocytter under 100 × 10⁹/L, begge uten annen forklaring enn KLL.

Utledningskohorten besto av 125 pasienter med KLL ved Memorial Sloan Kettering, diagnostisert før moderne avbildning og lenge før molekylær prognostisering fantes [1]. Mediant overlevelse fra diagnose var per stadium: stadium 0 mer enn 150 måneder, stadium I 101 måneder, stadium II 71 måneder, stadium III 19 måneder og stadium IV 19 måneder. Stadieinndelingens prognostiske verdi besto etter justering for alder og kjønn, mens alder og kjønn i seg selv var dårlige prediktorer for overlevelse når stadiet ble tatt i betraktning. Systemet ble validert mot to tidligere publiserte kohorter med like resultater [1].

Tolkning i praksis

Grensen mellom intermediær og høy risiko er den klinisk viktigste: stadium III og IV skiller seg ikke fra hverandre i overlevelse i utledningskohorten (begge 19 måneder), men er tydelig dårligere enn stadium 0 til II [1]. I en sammenlignende studie av 133 pasienter var det ingen signifikant overlevelsesforskjell mellom Rai-stadium 0, I og II, mens forskjellen mellom disse og stadium III til IV var statistisk signifikant [2]. Dette støtter den modifiserte tremodellen der stadium 0 til II samles i en intermediær gruppe og stadium III til IV utgjør en egen høyrisikogruppe.

Behandlingsindikasjon avgjøres ikke av stadiet alene. Internasjonale retningslinjer (iwCLL 2018) knytter oppstart av behandling til tegn på aktiv sykdom, for eksempel progressiv benmargssvikt, massiv eller progressiv organomegali eller lymfadenopati, autoimmune cytopenier som ikke responderer på steroider, og B-symptomer. Rai-stadiet må derfor leses sammen med sykdomsaktivitet og symptomer.

Validering og ytelse

Rai-stadieinndelingen ble allerede i utledningsstudien validert mot to eksterne kohorter med bevart prognostisk presisjon [1]. I den tyrkiske sammenligningskohorten på 133 pasienter ble mønsteret bekreftet: stadium 0 til II skilte seg ikke signifikant fra hverandre, mens stadium III og IV hadde markant kortere mediant overlevelse (henholdsvis 20,9 og 9,8 måneder) [2].

I den internasjonale CLL-IPI-metaanalysen på 3 472 behandlingsnaive pasienter fra åtte fase III-studier var klinisk stadium (Binet A eller Rai 0 mot Binet B til C eller Rai I til IV) en av fem uavhengige prognostiske faktorer for totaloverlevelse, ved siden av TP53-status, IGHV-mutasjonsstatus, β2-mikroglobulin og alder [4]. CLL-IPI oppnådde en c-statistikk på 0,723 (95 % KI 0,684 til 0,752) i treningskohorten og ble bekreftet i eksterne valideringskohorter (Mayo og SCALE). At Rai-stadiet der ble redusert til en binær variabel (Rai 0 mot Rai I til IV) gjenspeiler at den finere femtrinnsinndelingen ikke tilfører prognostisk informasjon utover den grove oppdelingen i lav mot høy risiko i moderne kohorter [4].

En systematisk oversikt over 21 publiserte prediksjonsmodeller for KLL fant at Rai-stadium var en av de vanligste inngående variablene (brukt i 33 % av modellene), men at den metodologiske kvaliteten generelt var mangelfull: bare 43 % rapporterte diskrimineringsmål og bare 23 % rapporterte kalibrering [5]. Høy risiko for systematisk skjevhet gjaldt 94 % av studiene, først og fremst på grunn av utilstrekkelig datahåndtering og manglende ekstern validering.

Begrensninger

Rai-stadieinndelingen fanger bare den kliniske sykdomsbyrden og mangler helt informasjon om sykdommens biologiske aggressivitet. En pasient med Rai-stadium 0 kan ha ubehandlet IGHV-mutert KLL med indolent forløp over tiår, eller IGHV-umutert KLL med del(17p) som krever tidlig intervensjon. To pasienter med samme stadium kan ha diametralt ulik prognose [3, 4].

Stadieinndelingen er ikke revalidert i kohorter behandlet med moderne målrettede terapier (BTK-hemmere, venetoklaks). Utledningskohorten fra 1975 speiler en pasientpopulasjon som var eldre, ble diagnostisert med annen metodikk og ble behandlet med klorambucil eller ingenting [1]. Den modifiserte tremodellen (lav, intermediær, høy) kompenserer for at stadium I og II ikke skiller seg fra stadium 0 i overlevelse, men terskelen mellom intermediær og høy risiko bygger på en kohort der mediant overlevelse for stadium III og IV bare var 19 og 19 måneder, noe som ikke gjenspeiler utfallene med dagens behandlingsalternativer [1, 2].

Kliniske funn som lymfadenopati og hepatosplenomegali er undersøkeravhengige, og reproduserbarheten er begrenset, særlig for palpasjon av milt og lymfeknuter som ikke lett lar seg palpere. Ultralyd eller computertomografi kan påvise lymfadenopati eller organomegali som ikke fanges opp ved palpasjon, noe som kan føre til underestimering av stadiet. Anemi og trombocytopeni kan ha andre årsaker enn KLL og må verifiseres som KLL-relaterte før de inngår i stadiet.

Kilder

1. Rai KR m.fl. Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood 1975. PMID: 1139039
2. Zengin N m.fl. Comparison of Rai and Binet Classifications in Chronic Lymphocytic Leukemia. Hematology 1997. PMID: 27406802
3. Hallek M, Al-Sawaf O. Chronic lymphocytic leukemia: 2022 update on diagnostic and therapeutic procedures. American Journal of Hematology 2021. PMID: 34625994
4. International CLL-IPI working group. An international prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL-IPI): a meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncology 2016. PMID: 27185642
5. Tuerxun A m.fl. Prediction models for different types of leukemia: a systematic review and critical appraisal. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology 2025. PMID: 41014388