Biologisk effektiv stråledose (BED)

Klinisk bakgrunn

Når to strålebehandlingsopplegg skiller seg fra hverandre i antall fraksjoner og dose per fraksjon, kan de ikke sammenlignes direkte på den fysiske totaldosen. En biologisk likeverdig dose trengs for å plassere dem på en felles skala. Det er dette BED (biologisk effektiv stråledose) og EQD2 (ekvivalent dose i 2 Gy-fraksjoner) løser. Instrumentet brukes ved planlegging av nye fraksjoneringsopplegg, i doseeskaleringsstudier, ved sammenligning av behandlingsalternativer og ved kompensasjon for uteblitte fraksjoner. Beslutningen instrumentet tjener er altså ikke om en pasient skal strålebehandles eller ikke, men hvordan et gitt opplegg forholder seg til et annet i biologisk effekt.

Beregning av biologisk effektiv stråledose (BED)

BED bygger på den lineær-kvadratiske (LQ) modellen for celleoverlevelse, der overlevelsesfraksjonen beskrives som $SF = e^{-\alpha D - \beta D^2}$. Fra denne modellen utledes BED som den totale dosen som, gitt ved uendelig mange infinitesimalt små fraksjoner, ville gi samme biologiske effekt som det aktuelle opplegget:

$$\text{BED} = n \times d \times \left(1 + \frac{d}{\alpha/\beta}\right)$$

der $n$ er antall fraksjoner, $d$ er dose per fraksjon (Gy) og $\alpha/\beta$ er alfa/beta-forholdet (Gy). EQD2 omregner videre BED til den ekvivalente dosen dersom den var gitt i 2 Gy-fraksjoner:

$$\text{EQD}_2 = \frac{\text{BED}}{1 + \frac{2}{\alpha/\beta}}$$

Alfa/beta-forholdet er et mål på fraksjoneringsfølsomhet: en høy verdi innebærer lav følsomhet for fraksjoneringseffekten, en lav verdi innebærer høy følsomhet. For de fleste svulster og tidligreagerende vev brukes $\alpha/\beta \approx 10$ Gy, for senreagerende vev $\alpha/\beta \approx 3$ Gy [1].

Begrepet BED ble introdusert av Fowler i 1989 i en oversikt i British Journal of Radiology, der han oppsummerte bruken av den lineær-kvadratiske modellen for fraksjonert strålebehandling og foreslo betegnelsen «biologically effective dose» som et kvantitativt mål på biologisk effekt ved ulike fraksjoneringsopplegg [1]. I en oppfølgende oversikt 21 år senere konstaterte Fowler at BED hadde oppnådd bred klinisk aksept og brukes innen en rekke modaliteter, inkludert brakyterapi, partikkelstråling og radionuklidterapi, men at begrepet av og til forveksles med «biologically equivalent dose», som er en annen og mer kompleks størrelse [2].

Tolkning i praksis

BED og EQD2 er ikke poengskalaer med risikobånd. De er kontinuerlige dosemål, og tolkningen avhenger av hvilket utfall som modelleres og hvilket alfa/beta-forhold som er valgt. Noen prinsipper gjelder likevel:

Et konkret eksempel: et opplegg med 60 Gy i 2 Gy-fraksjoner gir BED = $30 \times 2 \times (1 + 2/10) = 72$ Gy og EQD2 = 60 Gy. Et opplegg med 48 Gy i 4 Gy-fraksjoner gir ved samme $\alpha/\beta = 10$ BED = $12 \times 4 \times (1 + 4/10) = 67{,}2$ Gy og EQD2 = 56 Gy. Det siste opplegget gir altså lavere biologisk tumordose selv om totaldosen bare er noe lavere, fordi den høyere fraksjonsstørrelsen ikke kompenserer fullt ut.

Validering og ytelse

Den lineær-kvadratiske modellen er validert i omfattende eksperimentelle og kliniske data for konvensjonelle fraksjonsstørrelser. Fowler konstaterte i 2010 at BED har fungert godt til å sammenligne behandlingsopplegg innen mange modaliteter, inkludert enkelte med store fraksjoner, men at den kontinuerlig bøyende kurveformen er blitt stilt spørsmål ved for høye enkeltdoser [2].

For stereotaktiske regimer (SABR/SBRT) er LQ-modellens gyldighet undersøkt i flere kliniske studier. Brown m.fl. analyserte 2 696 pasienter med stadium I ikke-småcellet lungekreft behandlet med enten 3D-konformal strålebehandling eller SBRT og fant at tumorkontroll økte monotont med BED beregnet med LQ-modellen, og at data for begge behandlingstypene falt på samme kurve [3]. Flere sammenlignende studier har vist at LQ-modellen ikke presterer dårligere enn modifiserte modeller (LQ-L, USC) når det gjelder å beskrive sammenhengen mellom BED og tumorkontroll i kliniske data [3].

En systematisk oversikt av van Leeuwen m.fl. gikk gjennom 64 kliniske studier som hadde rapportert $\alpha$, $\beta$ og $\alpha/\beta$ for humane svulster og fant svært stor heterogenitet mellom og innen studier (I² > 75 %) [4]. Til tross for dette kunne mønstre identifiseres: prostata- og brystsvulster hadde generelt lave $\alpha/\beta$-verdier (cirka 4 Gy), mens svulster i hode og hals, cervix, urinblære og lever generelt hadde verdier rundt 10 Gy. Histologi forklarte delvis variasjonen: epiteliale svulster hadde høyere $\alpha/\beta$ enn adenokarsinomer. Forfatterne anbefaler at man ved klinisk bruk utforsker et spenn av $\alpha/\beta$-verdier i stedet for å stole på et punktestimat [4].

Begrensninger

Den viktigste begrensningen gjelder store fraksjonsstørrelser. Shibamoto m.fl. oppsummerte eksperimentelle og kliniske data for hypofraksjonert stereotaktisk strålebehandling og konstaterte at LQ-modellen overestimerer den biologiske effekten ved høye fraksjonsdoser [5]. I cellelinjer brøt modellen sammen ved doser over 7,5 til 13 Gy per fraksjon, avhengig av cellelinje. I in vivo-svulster hos mus var BED systematisk høyere enn den faktiske effekten tilsa når antall fraksjoner ble redusert, med feil anslått til 5 til 20 % for stereotaktiske regimer. I en klinisk studie av lungesvulster var det den fysiske totaldosen, ikke BED10, som best predikerte lokal kontroll ved hypofraksjonert behandling [5].

Dette betyr at BED ikke bør brukes alene til å sammenligne eller utforme stereotaktiske opplegg med fraksjonsdoser over cirka 8 til 10 Gy. Modifiserte modeller som LQ-L eller USC er foreslått, men krever ytterligere parametere og har ikke vist seg klart overlegne i kliniske data [3, 5].

En annen begrensning er at standard-BED ikke tar hensyn til total behandlingstid og eventuell tumorrepopulering under behandlingen. Fowler beskrev i 2003 utvidelser med tidsparametere for akutt mukosal toleranse, men disse inngår ikke i den grunnleggende BED-formelen [2]. Ved svært langtrukne behandlingsforløp kan den forventede tumordosen dermed overestimeres.

Til slutt er valget av $\alpha/\beta$-forhold avgjørende og usikkert. Den store heterogeniteten i publiserte verdier innebærer at et punktestimat av BED kan variere betydelig avhengig av hvilken $\alpha/\beta$ som velges [4]. Dette gjelder særlig for svulsttyper med få publiserte verdier eller blandede histologier, for eksempel lunge- og CNS-svulster.

Kilder

1. Fowler JF. The linear-quadratic formula and progress in fractionated radiotherapy. Br J Radiol 1989. PMID: 2670032
2. Fowler JF. 21 years of biologically effective dose. Br J Radiol 2010. PMID: 20603408
3. Li S, Shen L. Radiobiology of stereotactic ablative radiotherapy (SABR): perspectives of clinical oncologists. J Cancer 2020. PMID: 32742453
4. van Leeuwen CM m.fl. The alfa and beta of tumours: a review of parameters of the linear-quadratic model, derived from clinical radiotherapy studies. Radiat Oncol 2018. PMID: 29769103
5. Shibamoto Y m.fl. Radiobiology of hypofractionated stereotactic radiotherapy: what are the optimal fractionation schedules? J Radiat Res 2016. PMID: 27006380