Fenytoinkorreksjon for albumin/nyresvikt

Klinisk bakgrunn

Fenytoin er omtrent 90 % proteinbundet, hovedsakelig til albumin. Den farmakologisk aktive fraksjonen er den ubundne (frie) konsentrasjonen, som ved normalt albumin utgjør omtrent 10 % av den totale [1]. Ved hypoalbuminemi øker den ubundne fraksjonen, og den målte totalkonsentrasjonen kan undervurdere den faktiske eksponeringen for aktivt legemiddel. Dette er klinisk kritisk fordi fenytoin har et smalt terapeutisk vindu og doseringen styres av serumkonsentrasjonen.

En direkte målt ubunden fenytoinkonsentrasjon er den mest pålitelige metoden og foretrekkes der den er tilgjengelig [1,4]. Når ubundet fenytoin ikke kan måles, brukes korreksjon for å anslå den ubundne fraksjonen ut fra totalkonsentrasjonen og serumalbumin. Den vanligste metoden er Sheiner-Tozer-ligningen (ofte kalt Winter-Tozer), som ble avledet fra stabile polikliniske pasienter med epilepsi [1,2].

Ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon kommer en ytterligere forskyvning i tillegg: endogene uremiske substanser fortrenger fenytoin fra bindingssetene på albumin, slik at den ubundne fraksjonen øker ut over det hypoalbuminemi alene forklarer [2,4]. Kalkulatoren bruker derfor en egen formel ved nyresvikt (CrCl < 10 mL/min eller dialyse).

Beregning av fenytoinkorreksjon

Kalkulatoren beregner en korrigert fenytoinkonsentrasjon slik:

Normal nyrefunksjon (CrCl ≥ 10 mL/min): $$\text{Korrigert} = \frac{\text{Målt totalt fenytoin}}{0{,}2 \times \text{S-albumin (g/dL)} + 0{,}1}$$

Nyresvikt (CrCl < 10 mL/min eller dialyse): $$\text{Korrigert} = \frac{\text{Målt totalt fenytoin}}{0{,}1 \times \text{S-albumin (g/dL)} + 0{,}1}$$

Serumalbumin må oppgis i g/dL. Ved et laboratorium som rapporterer i g/L, deles verdien på 10 (for eksempel 35 g/L = 3,5 g/dL). Den ubundne fraksjonen kan anslås til omtrent 10 % av den korrigerte verdien [1]. Den korrigerte verdien tolkes mot det vanlige referanseområdet for totalt fenytoin (10-20 μg/mL).

Den opprinnelige Sheiner-Tozer-ligningen ble avledet fra polikliniske epilepsipasienter med antatt normalt albumin og normal nyrefunksjon [1,2]. Koeffisienten 0,2 representerer albuminets bindingskapasitet for fenytoin, og konstanten 0,1 representerer binding til andre proteiner enn albumin. Ved normalt albumin (omtrent 4,4 g/dL) blir nevneren 0,2 × 4,4 + 0,1 = 0,98, det vil si nesten 1,0, og det skjer i praksis ingen korreksjon. Ved lavere albumin blir nevneren mindre og den korrigerte verdien høyere.

Nyresviktvarianten med koeffisienten 0,1 i stedet for 0,2 gjenspeiler den reduserte effektive bindingskapasiteten til albumin ved uremi. Denne modifikasjonen er bredt sitert, men har svakere valideringsgrunnlag enn standardformelen [4].

Tolkning i praksis

Den korrigerte verdien tolkes mot standardreferanseområdet for totalt fenytoin:

Ved mistanke om toksisitet (ataksi, nystagmus, nedsatt bevissthet) bør dosereduksjon vurderes også innenfor referanseområdet, særlig dersom ubundet fenytoin ikke er målt direkte. Fenytoin har mettbar (saturabel) metabolisme, og små doseendringer kan derfor gi uforholdsmessig store endringer i serumkonsentrasjonen.

Når ubundet fenytoin måles direkte, er det vanlige referanseområdet 1-2 μg/mL, altså omtrent en tidel av området for totalkonsentrasjonen. Prøven bør tas etter at distribusjonsfasen er over, ikke umiddelbart etter en intravenøs metningsdose, og etter fosfenytoin må en vente til omdanningen til fenytoin er fullført; en prøve tatt for tidlig gir en verdi som ikke kan tolkes mot disse områdene uansett hvilken korreksjon som brukes.

Validering og ytelse

Ytelsen til den opprinnelige Sheiner-Tozer-ligningen er evaluert i flere sykehusbaserte populasjoner med et konsistent budskap: den er systematisk skjev og upresis, særlig hos intensivpasienter [1,2,3].

I en retrospektiv studie ved Massachusetts General Hospital (Barra og medarbeidere, 2020) ble ligningen evaluert i 133 prøver fra 88 sykehusinnlagte pasienter. I treningskohorten (n=81) var korrelasjonen sterk (r=0,85), men gjennomsnittsforskjellen mellom anslått og målt ubundet fenytoin var signifikant (−0,198 μg/mL; 95 % KI −0,326 til −0,070). I valideringskohorten (n=52) var gjennomsnittsforskjellen større (−0,684 μg/mL; 95 % KI −0,875 til −0,493) [1].

Forskjellen mellom intensivavdeling og sengepost var uttalt. I treningskohorten var gjennomsnittsforskjellen −0,362 μg/mL (95 % KI −0,585 til −0,138) på intensivavdeling mot −0,054 μg/mL (95 % KI −0,186 til 0,078) på sengepost. I valideringskohorten var tilsvarende tall −0,858 μg/mL og −0,106 μg/mL [1]. Den ubundne fraksjonen var median 0,21 (IQR 0,16-0,31) hos intensivpasienter sammenlignet med 0,13 (IQR 0,11-0,16) på sengepost [1].

Klinisk mest alvorlig var feilklassifiseringen av supraterapeutiske nivåer. Av alle prøvene var 43,6 % supraterapeutiske ved direkte måling, og av disse ble 34,5 % klassifisert som subterapeutiske eller terapeutiske med Original WTZ [1]. På intensivavdeling ble 48,7 % av de supraterapeutiske nivåene ikke fanget opp, mot 5,3 % på sengepost [1]. To intensivpasienter hadde ubundne nivåer på henholdsvis 4,0 og 4,2 μg/mL, som ligningen anslo til henholdsvis 1,04 og 2,13 μg/mL [1].

En omfattende gjennomgang av Sheiner-Tozer-ligningen og modifikasjonene av den bekrefter at ytelsen er dårligst hos intensivpasienter og pasienter med hodetraume [2]. Faktorer som bidrar til skjevhet og upresishet, omfatter albuminkonsentrasjon, nyrefunksjon, alder, samtidig legemiddelbruk og prøvetakingstidspunkt [2]. En separat evaluering hos 140 pasienter i nevrointensivavdeling fant at den tradisjonelle WT-ligningen signifikant underestimerte den ubundne konsentrasjonen [3]. En studie av 344 pasienter med varierende nyrefunksjon og albuminstatus fant at ved kombinasjon av hypoalbuminemi og alvorlig nedsatt nyrefunksjon presterte ingen albuminkoeffisient akseptabelt [4].

Begrensninger

Korreksjonen er et tilnærmet hjelpemiddel og erstatter ikke direkte måling av ubundet fenytoin [1,4]. Den gir et grovt anslag som kan veilede dosejustering, men ved mistanke om toksisitet og hos intensivpasienter er risikoen for feilklassifisering betydelig [1].

Populasjoner der formelen ikke gjelder:

• Intensivpasienter: den ubundne fraksjonen er ofte høyere enn formelen forutsier, som følge av akutt sykdom og inflammatorisk påvirkning av proteinbindingen [1,3].
• Pasienter som samtidig bruker valproinsyre: valproat fortrenger fenytoin fra proteinbindingen. Formlene i kalkulatoren tar ikke hensyn til dette [1].
• Alvorlig nedsatt nyrefunksjon (CrCl < 10 mL/min eller dialyse): nyresviktvarianten med 0,1-koeffisienten har svakt valideringsgrunnlag, og ingen studie har vist akseptabel ytelse i denne populasjonen [4].
• Barn: ligningen er avledet hos voksne.

Vanlige feil:

• Å oppgi albumin i g/L i stedet for g/dL gir en ti ganger for stor nevner og en feilaktig lav korrigert verdi.
• Å korrigere ved normalt albumin og normal nyrefunksjon er unødvendig: nevneren blir da nær 1,0 og korreksjonen minimal.
• Å stole på den korrigerte verdien ved akutt toksisitet i stedet for å måle ubundet fenytoin direkte.

Enheter og praktisk monitorering

Serumalbumin rapporteres i SI-enheten g/L, ikke g/dL, og verdien må deles på 10 før den settes inn i formelen. Ubundet fenytoin kan rekvireres ved større sykehus, men er ikke like rutinemessig tilgjengelig som totalt fenytoin. Ved status epilepticus og i intensivavdelinger, der fenytoin ofte gis intravenøst, bør ubundet fenytoin tilstrebes som monitoreringsmetode når albumin er lavt eller nyrefunksjonen er nedsatt.

Kilder

1. Barra ME m.fl. A Novel Correction Equation Avoids High-Magnitude Errors in Interpreting Therapeutic Drug Monitoring of Phenytoin Among Critically Ill Patients. Ther Drug Monit 2020. PMID: 32049893
2. Kiang TK, Ensom MH. A Comprehensive Review on the Predictive Performance of the Sheiner-Tozer and Derivative Equations for the Correction of Phenytoin Concentrations. Ann Pharmacother 2016. PMID: 26825643
3. Kane SP, Bress AP, Tesoro EP. Characterization of unbound phenytoin concentrations in neurointensive care unit patients using a revised Winter-Tozer equation. Ann Pharmacother 2013. PMID: 23606554
4. Montgomery MC m.fl. Predicting Unbound Phenytoin Concentrations: Effects of Albumin Concentration and Kidney Dysfunction. Pharmacotherapy 2019. PMID: 31067355