NCCN International Prognostic Index (NCCN-IPI)

Klinisk bakgrunn

NCCN-IPI ble utviklet for å rette opp en svakhet ved den opprinnelige International Prognostic Index (IPI): IPI ble utviklet i 1993, før rituksimab ble standard, og diskriminerer dårligere når moderne immunkjemoterapi har bedret overlevelsen [1]. I rituksimab-æraen havner for mange pasienter i mellomkategoriene av IPI, og spredningen i overlevelse mellom laveste og høyeste risikogruppe har blitt mindre [2]. NCCN-IPI bygger på de samme fem variablene som IPI, men med finere inndeling av alder og LDH og stedsspesifikk vurdering av ekstranodal sykdom [1].

Skåren har to funksjoner i klinisk arbeid: å identifisere pasienter med så gunstig prognose at standardbehandling med R-CHOP er fullt tilstrekkelig, og å peke ut dem med så ugunstig prognose at intensivert behandling eller deltakelse i kliniske studier bør vurderes. Beslutningen er vanskelig uten instrumentet, fordi DLBCL er biologisk heterogent og kliniske variabler hver for seg har begrenset prediktiv styrke.

Beregning av NCCN International Prognostic Index

$$\text{NCCN-IPI} = A + L + S + E + P \quad (\text{0--8 poeng})$$

Variablene:

• $A$ (Alder): 0 hvis $\leq 40$ år, 1 hvis $> 40\text{--}60$ år, 2 hvis $> 60\text{--}75$ år, 3 hvis $> 75$ år
• $L$ (LDH, normalisert mot øvre normalgrense): 0 hvis $\leq 1\times$ øvre normalgrense, 1 hvis $> 1$ til $3\times$ øvre normalgrense, 2 hvis $> 3\times$ øvre normalgrense
• $S$: 1 hvis Ann Arbor-stadium III-IV, ellers 0
• $E$: 1 hvis ekstranodal sykdom i benmarg, CNS, lever/GI-kanal eller lunge, ellers 0
• $P$: 1 hvis ECOG-funksjonsstatus $\geq 2$, ellers 0

Utledningskohorten omfattet 1650 voksne med de novo DLBCL diagnostisert i 2000-2010 ved sju NCCN-kreftsentre i USA, alle behandlet i rituksimab-æraen [1]. Modellens prediktive verdi ble bekreftet i en uavhengig kohort fra British Columbia Cancer Agency ($n = 1138$), der NCCN-IPI viste bedre diskriminering for både lav- og høyrisikopasienter sammenlignet med IPI [1].

I motsetning til IPI, som bruker binære avgrensninger for alder (>60) og LDH (forhøyet/ikke forhøyet), gir NCCN-IPI en finere gradering der høyere alder og høyere LDH-kvotient gradvis gir flere poeng. Den ekstranodale komponenten er også annerledes: IPI teller antall ekstranodale lokalisasjoner, mens NCCN-IPI bare gir poeng for bestemte høyrisikoorganer [1].

Tolkning i praksis

I utledningskohorten var 5-års totaloverlevelse 96 % i lavrisikogruppen og 33 % i høyrisikogruppen [1]. En ekstern populasjonsbasert validering i det danske LYFO-registeret ($n = 5126$ pasienter med DLBCL behandlet med immunkjemoterapi 2000-2021) bekreftet høyrisikogruppens 5-års totaloverlevelse på 33,4 % [2]. En sammenlignende studie basert på samlede data fra randomiserte studier viste at NCCN-IPI overgikk både IPI og R-IPI i diskriminering av totaloverlevelse: NCCN-IPI ga ytterligere prognostisk informasjon utover IPI, men ikke omvendt [3]. Studien konstaterte også at ingen rent klinisk risikoskår i rituksimab-æraen identifiserer en undergruppe med langtidsoverlevelse klart under 50 % [3].

Validering og ytelse

NCCN-IPI er validert eksternt i flere uavhengige kohorter. I den danske populasjonsbaserte studien av 5126 DLBCL-pasienter hadde NCCN-IPI gjennomgående best diskriminering blant 13 sammenlignede prognostiske modeller [2]. Forfatterne anbefaler NCCN-IPI som referansemodell ved siden av IPI inntil mer presise modeller er utviklet [2]. Også en thailandsk ekstern validering i et ressursbegrenset miljø bekreftet at NCCN-IPI overgikk både IPI og R-IPI [4].

Den absolutte diskrimineringen er likevel moderat, noe som er typisk for kliniske risikomodeller ved DLBCL. I den danske kohorten var c-indeksen for en tilsvarende albuminbasert modell 0,693 uten å overgå NCCN-IPI [2]. Modeller med bare tre risikogrupper og uten alder som risikofaktor presterte dårligere både når det gjaldt diskriminering og kalibrering [2].

Begrensninger

NCCN-IPI er utviklet og validert for pasienter med de novo DLBCL behandlet med rituksimabbasert immunkjemoterapi. Den mangler validering for pasienter som ikke får rituksimab, og det er uklart hvor godt skåren forutsier utfall ved nyere behandlingsregimer som polatuzumabbasert immunkjemoterapi eller behandling med CAR-T-celler.

Modellen mangler molekylære og genetiske variabler. Cell-of-origin, MYC/BCL2-status og andre biologiske markører som påvirker prognosen ved DLBCL, er ikke innarbeidet. En bedre risikostratifisering krever sannsynligvis integrering av slike variabler [3].

Skåren er utviklet for DLBCL og bør ikke overføres til andre lymfomtyper. Ved follikulært lymfom brukes for eksempel et eget prognostisk instrument, FLIPI.

Den ekstranodale komponenten kan undervurdere risikoen hos pasienter med sykdom i flere ekstranodale lokalisasjoner med lav risiko (for eksempel hud og skjoldbruskkjertel), fordi NCCN-IPI bare gir poeng for benmarg, CNS, lever/GI-kanal og lunge. Sammenlignet med IPI, som teller antall ekstranodale lokalisasjoner, kan dette føre til at en pasient med utbredt ekstranodal sykdom i organer uten høy risiko får lavere skår enn forventet.

Selv høyrisikogruppen har en 5-års totaloverlevelse på 33 %, noe som betyr at en tredjedel kureres med standardbehandling. Skåren bør ikke brukes til å begrunne at kurativt rettet behandling unnlates. NCCN-IPI er et prognostisk, ikke et terapeutisk, instrument: behandlingsvalg må også ta hensyn til komorbiditet, biologisk profil og pasientens preferanser.

Kilder

1. Zhou Z, et al. An enhanced International Prognostic Index (NCCN-IPI) for patients with diffuse large B-cell lymphoma treated in the rituximab era. Blood 2014. PMID: 24264230
2. Jelicic J, et al. Prognostic indices in diffuse large B-cell lymphoma: a population-based comparison and validation study of multiple models. Blood Cancer J 2023. PMID: 37833260
3. Ruppert AS, et al. International prognostic indices in diffuse large B-cell lymphoma: a comparison of IPI, R-IPI, and NCCN-IPI. Blood 2020. PMID: 32232482
4. Warnnissorn N, et al. External validation and comparison of IPI, R-IPI, and NCCN-IPI in diffuse large B-cell lymphoma patients treated with R-CHOP to predict 2-year progression-free survival. Hematology 2022. PMID: 36413354