International Prognostic Index for diffust storcellet B-cellelymfom (IPI og R-IPI)

Klinisk bakgrunn

Diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL) viser stor heterogenitet i overlevelse, og behandlingsbeslutninger ved diagnose, særlig valget mellom standardisert immunkjemoterapi og intensiverte regimer, krever en strukturert risikovurdering. Ann Arbor-stadiet, som opprinnelig ble utviklet for Hodgkins lymfom, skiller ikke pålitelig mellom pasienter med ulik langtidsprognose ved aggressivt non-Hodgkin-lymfom. International Prognostic Index (IPI) ble utviklet nettopp for å fylle dette gapet og har siden 1993 vært det dominerende kliniske prognostiske verktøyet ved DLBCL. Med innføringen av rituksimab ble overlevelsesmønsteret forskjøvet, noe som motiverte en revisjon av poengsummens gruppeinndeling til R-IPI.

Beregning av International Prognostic Index

IPI bygger på fem kliniske variabler som hver gir ett poeng:

$$\text{IPI} = \mathbb{1}(\text{alder} > 60) + \mathbb{1}(\text{Ann Arbor III/IV}) + \mathbb{1}(\text{ECOG} \geq 2) + \mathbb{1}(\text{LDH} > \text{øvre normalgrense}) + \mathbb{1}(\text{ekstranodale lokalisasjoner} > 1)$$

der $\mathbb{1}(\cdot)$ er en indikatorfunksjon som gir 1 hvis vilkåret er oppfylt og 0 ellers. Poengsummen strekker seg altså fra 0 til 5.

I originalstudien (International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project) ble 2031 voksne pasienter med aggressivt non-Hodgkin-lymfom analysert. De var behandlet 1982 til 1987 med doksorubicinholdig kombinasjonskjemoterapi ved 16 institusjoner i USA, Europa og Canada [1]. Modellen ble utledet ved stegvis regresjon mot total overlevelse og residivfri overlevelse. De fem faktorene forble uavhengig signifikante og dannet fire risikogrupper med 5-årsoverlevelse på henholdsvis 73, 51, 43 og 26 prosent.

R-IPI omfordeler de samme fem faktorene til tre prognostiske grupper uten å legge til eller fjerne variabler. Gruppene er: svært god prognose (0 poeng), god prognose (1 til 2 poeng) og dårlig prognose (3 til 5 poeng). Revisjonen ble publisert av Sehn m.fl. som en retrospektiv analyse av pasienter med DLBCL behandlet med R-CHOP i British Columbia [2]. I denne kohorten identifiserte R-IPI tre distinkte grupper med 4-års progresjonsfri overlevelse på henholdsvis 94, 80 og 53 prosent og tilsvarende total overlevelse på 94, 79 og 55 prosent. En viktig observasjon var at IPI i rituksimab-æraen ikke lenger identifiserte noen gruppe med under 50 prosents overlevelse, noe som motiverte den nye inndelingen.

Tolkning i praksis

Kalkulatoren viser både IPI- og R-IPI-grupper. Ved rituksimabbasert behandling er R-IPI den klinisk mest relevante inndelingen, fordi den bedre gjenspeiler utfallene i moderne praksis.

For IPI gjelder den klassiske inndelingen i fire grupper: lav (0-1), lav-intermediær (2), høy-intermediær (3) og høy (4-5). Denne inndelingen er mest relevant for pasienter behandlet uten rituksimab eller i historiske kohorter. I moderne praksis komprimerer R-IPI de fire gruppene til tre, noe som reduserer andelen pasienter i mellomkategorier der beslutningen blir vanskelig.

Validering og ytelse

I en stor sammenlignende studie av Ruppert m.fl. ble IPI, R-IPI og NCCN-IPI evaluert hos 2124 DLBCL-pasienter behandlet med R-CHOP i syv multisenter randomiserte studier [3]. C-indeksen for total overlevelse var 0,626 for IPI, 0,590 for R-IPI og 0,632 for NCCN-IPI. R-IPI presterte altså dårligere enn både IPI og NCCN-IPI i denne kohorten, til tross for at den ble utviklet for rituksimab-æraen. Ingen av de kliniske risikoskårene identifiserte en undergruppe med langtidsoverlevelse klart under 50 prosent.

En dansk populasjonsbasert validering av Jelicic m.fl. omfattet 5126 DLBCL-pasienter behandlet med R-CHOP mellom 2000 og 2021 [4]. Her hadde NCCN-IPI best diskriminering (c-indeks 0,693), mens R-IPI viste dårligere tilpasning, diskriminering og kalibrering, noe forfatterne tilskrev at modellen bare har tre risikogrupper og mangler alder som uavhengig risikofaktor i gruppeinndelingen. I den thailandske eksterne valideringen av Warnnissorn m.fl. (292 pasienter) var c-indeksen for NCCN-IPI 0,622, for IPI 0,610 og for R-IPI 0,600, uten statistisk signifikant forskjell mellom modellene [5]. Kalibreringsplottene for NCCN-IPI og R-IPI viste god overensstemmelse, mens IPI viste dårlig kalibrering.

Oppsummert: IPI og R-IPI beholder prognostisk verdi i rituksimab-æraen, men diskrimineringen er moderat (c-indeks rundt 0,60 til 0,63), og ingen av dem identifiserer en høyrisikogruppe med overlevelse under 50 prosent. NCCN-IPI, som er en videreutvikling av de samme fem faktorene med finere kategorisering av alder og LDH samt spesifikke ekstranodale lokalisasjoner, presterer konsekvent bedre [6].

Begrensninger

IPI og R-IPI gjelder for pasienter med nydiagnostisert de novo DLBCL. De er ikke validert for andre aggressive B-cellelymfomer, som Burkitt-lymfom, mantelcellelymfom eller transformert lymfom, og skal ikke brukes ved primært CNS-lymfom.

Modellene er utviklet i pre-rituksimab-æraen (IPI) henholdsvis tidlig rituksimab-æra (R-IPI) og gjenspeiler ikke effektene av nyere behandlingsmodaliteter som CAR-T-celleterapi, bispesifikke antistoffer eller antistoff-legemiddelkonjugater. Dette er særlig relevant ved tolkning av utfall for pasienter med tidlig progresjon eller refraktær sykdom.

En vesentlig begrensning er at IPI og R-IPI ikke tar hensyn til molekylær heterogenitet. DLBCLs cell-of-origin-subtype (GCB versus ABC), MYC- og BCL2-rearrangeringer (double-hit/triple-hit) og andre genetiske markører har sterk uavhengig prognostisk verdi som ikke fanges opp av de kliniske variablene [3,4]. To pasienter med identisk IPI-poengsum kan ha radikalt ulik biologisk risiko. Forsøk på å integrere molekylære variabler i prognostiske modeller pågår, men ingen har så langt erstattet IPI i klinisk rutine.

R-IPIs inndeling i tre grupper medfører at nesten halvparten av pasientene havner i mellomgruppen ("god prognose"), der den individuelle prognosen er vanskeligst å anslå. Dette er en kjent svakhet sammenlignet med IPIs fire grupper og NCCN-IPIs fire grupper.

Kilder

1. International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project. A predictive model for aggressive non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med. 1993. PMID: 8141877
2. Sehn LH m.fl. The revised International Prognostic Index (R-IPI) is a better predictor of outcome than the standard IPI for patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP. Blood. 2007. PMID: 17105812
3. Ruppert AS m.fl. International prognostic indices in diffuse large B-cell lymphoma: a comparison of IPI, R-IPI, and NCCN-IPI. Blood. 2020. PMID: 32232482
4. Jelicic J m.fl. Prognostic indices in diffuse large B-cell lymphoma: a population-based comparison and validation study of multiple models. Blood Cancer J. 2023. PMID: 37833260
5. Warnnissorn N m.fl. External validation and comparison of IPI, R-IPI, and NCCN-IPI in diffuse large B-cell lymphoma patients treated with R-CHOP to predict 2-year progression-free survival. Hematology. 2022. PMID: 36413354
6. Zhou Z m.fl. An enhanced International Prognostic Index (NCCN-IPI) for patients with diffuse large B-cell lymphoma treated in the rituximab era. Blood. 2014. PMID: 24264230