Klinisk bakgrunn
Responskriterier ved myelomatose har en dobbel funksjon: de standardiserer rapporteringen i kliniske studier, og de styrer kliniske beslutninger om videre, endret eller avsluttet behandling. Uten felles definisjoner av komplett respons (CR), svært god partiell respons (VGPR) og partiell respons (PR) blir det umulig å sammenligne behandlingsresultater mellom studier, og vanskeligere å avgjøre om en pasient faktisk responderer på en gitt behandlingslinje.
De opprinnelige EBMT/IBMTR-kriteriene fra 1998 var grove og etterlot altfor mange pasienter i uklare mellomkategorier. International Myeloma Working Group (IMWG) publiserte i 2006 enhetlige responskriterier som utvidet og presiserte de tidligere kriteriene, la til stringent komplett respons (sCR) og VGPR, og inkluderte analyse av frie lette kjeder for pasienter med oligosekretorisk sykdom [1]. Med moderne kombinasjonsbehandlinger som gir CR-rater på 60 til 80 % har behovet for finere responsmål økt, og i 2016 ble kriteriene oppdatert slik at minimal restsykdom (MRD) inngår som det dypeste responsnivået [2].
Beregning av responskriterier ved myelomatose
Kalkulatoren klassifiserer behandlingsresponsen i fem nivåer basert på serologiske, morfologiske og radiologiske parametere. M-komponent i serum og døgnurin måles ved utgangspunktet og sammenlignes med aktuelle verdier. Plasmaceller i benmarg angis i prosent. Immunfiksasjon i serum og urin registreres som positiv eller negativ. Forekomst av bløtdelsplasmacytomer og skjelettlesjoner vurderes klinisk og radiologisk.
Komplett respons (CR) krever negativ immunfiksasjon i både serum og urin, plasmaceller i benmarg under 5 % og at eventuelle bløtdelsplasmacytomer har gått i regresjon (eller ikke forelå ved utgangspunktet). Stringent komplett respons (sCR) oppfyller alle CR-kriteriene og i tillegg normal ratio av frie lette kjeder i serum og fravær av klonale plasmaceller ved immunhistokjemi eller flowcytometri.
Svært god partiell respons (VGPR) defineres som minst 90 % reduksjon av M-komponent i serum og M-komponent i døgnurin under 100 mg/24h. Immunfiksasjonen kan fortsatt være positiv.
Partiell respons (PR) krever minst 50 % reduksjon av M-komponent i serum og minst 90 % reduksjon av M-komponent i døgnurin, eventuelt at M-komponent i døgnurin er under 200 mg/24h.
Sykdomsprogresjon (PD) defineres ved nye skjelettlesjoner, nye eller voksende bløtdelsplasmacytomer eller ny hyperkalsemi, eventuelt en økning av M-komponent på minst 25 % fra laveste nivå.
Utledningsgrunnlaget er det internasjonale konsensusarbeidet i IMWG, publisert i 2006 av Durie m.fl. [1]. Kriteriene bygger på en ekspertgruppes sammenstilling og revisjon av tidligere EBMT/IBMTR-kriterier, ikke på en bestemt pasientkohort med beregnet diskriminasjon. Hensikten var å skape et enhetlig, reproduserbart system for responsklassifisering som kunne brukes i fremtidige kliniske studier.
Tolkning i praksis
| Responsnivå | Kriterier | Klinisk handling |
|---|---|---|
| sCR | CR + normal ratio av frie lette kjeder + ingen klonale celler ved flowcytometri/IHC | Dypeste målbare respons. Vurder MRD-analyse med sensitivitet 10⁻⁵ hvis tilgjengelig. Oppretthold vedlikeholdsbehandling i henhold til protokoll. |
| CR | Negativ immunfiksasjon serum/urin, benmarg <5 % plasmaceller, plasmacytom i regresjon | Bekreft med benmargsbiopsi. Vurder utredning for sCR med frie lette kjeder og flowcytometri. |
| VGPR | ≥90 % reduksjon av M-komponent i serum, urin <100 mg/24h | Fortsatt behandlingsrespons. Målet i mange moderne protokoller er CR eller dypere respons. |
| PR | ≥50 % reduksjon av M-komponent i serum + ≥90 % reduksjon i urin eller urin <200 mg/24h | Akseptabel respons på førstelinjebehandling i de fleste protokoller, men ved høyrisikocytogenetikk bør man tilstrebe dypere respons. |
| SD | Oppfyller ikke kriteriene for PR eller PD | Stabil sykdom. Vurder om behandlingsstrategien bør endres ut fra klinisk bilde og toleranse. |
| PD | Nye lesjoner, hyperkalsemi eller ≥25 % økning av M-komponent fra nadir | Bytte til neste behandlingslinje. Utred resistensmekanismer. |
En CR etter IMWG-kriteriene er ikke et mål i seg selv. Som Lahuerta m.fl. viste i en samlet analyse av 609 pasienter fra tre spanske PETHEMA/GEM-studier, hadde pasienter som oppnådde CR, men var MRD-positive, samme overlevelse som pasienter med nesten-CR eller PR: median progresjonsfri overlevelse var 27, 27 og 29 måneder, og median totaloverlevelse 59, 64 og 65 måneder [3]. Bare MRD-negativitet var forbundet med forlenget overlevelse, med median progresjonsfri overlevelse på 63 måneder og median totaloverlevelse som ikke var nådd i løpet av oppfølgingstiden [3].
Validering og ytelse
IMWGs responskriterier er konsensusbaserte og ikke statistisk utledet fra en kohort, og de mangler dermed tradisjonelle mål som c-statistikk eller kalibrering i den opprinnelige publikasjonen. Den kliniske verdien er i stedet vurdert indirekte gjennom studier av sammenhengen mellom responsdybde og utfall.
I den samlede PETHEMA/GEM-analysen [3] ble 609 nydiagnostiserte pasienter fra tre spanske studier inkludert: GEM2000 (n=256) og GEM2005MENOS65 (n=226) for pasienter som var aktuelle for transplantasjon, samt GEM2010MAS65 (n=127) for eldre pasienter. Median oppfølgingstid var 71 måneder. MRD-negativitet ble definert som færre enn 20 klonale plasmaceller ved multiparameter flowcytometri etter analyse av minst 200 000 kjerneholdige celler, tilsvarende en sensitivitet på 10⁻⁴ til 10⁻⁵.
Resultatene viste at MRD-negativitet var overlegen CR som prognostisk markør i hele sykdomsspekteret. I multivariable Cox-modeller, justert for alder, transplantasjonsegnethet, ISS-stadium, LDH og cytogenetikk, var bare FISH-cytogenetikk og MRD-status uavhengige prognostiske faktorer for både progresjonsfri overlevelse og totaloverlevelse. CR-status hadde ingen uavhengig prognostisk verdi [3]. Harrell C-statistikk viste høyere diskriminasjon for modeller som inkluderte MRD sammenlignet med modeller basert på CR, både for progresjonsfri overlevelse og totaloverlevelse [3].
For pasienter med høyrisikocytogenetikk (t(4;14), t(14;16) og/eller del(17p13)) var forskjellen særlig uttalt: MRD-negative pasienter hadde median progresjonsfri overlevelse på 38 måneder mot 14 måneder for MRD-positive, og median totaloverlevelse på 128 måneder mot 26 måneder [3]. Blant MRD-positive pasienter med høyrisikocytogenetikk som hadde oppnådd CR, fikk 9 av 10 progresjon og 7 av 10 døde i løpet av oppfølgingen [3].
Begrensninger
Responskriteriene bygger på måling av M-komponent og gjelder derfor bare sekretorisk myelom. Ved ikke-sekretorisk myelom, som utgjør en minoritet av tilfellene, må analyse av frie lette kjeder i serum eller PET/CT-baserte kriterier brukes i stedet for M-komponent. Kalkulatoren kan ikke klassifisere respons hos disse pasientene.
Målingen av M-komponent er forenklet og bygger på elektroforetisk kvantifisering, som har en viss analytisk variabilitet. Ved lave nivåer av M-komponent kan grensen mellom PR og VGPR, eller mellom VGPR og CR, være vanskelig å fastslå med sikkerhet. Immunfiksasjon er kvalitativ og binær, men ved grenseverdier kan tolkningen variere mellom laboratorier.
En viktig begrensning er at CR etter IMWG-kriteriene ikke skiller mellom pasienter med og uten MRD. Som data fra Lahuerta m.fl. viser, er CR uten MRD-negativitet ikke forbundet med forlenget overlevelse [3]. Kalkulatoren klassifiserer derfor en respons som CR også når MRD vedvarer, noe som kan gi et falskt bilde av responsdybden. For å vurdere den faktiske responsdybden kreves supplerende MRD-analyse med flowcytometri eller molekylære metoder, noe som ikke inngår i kalkulatoren.
Prosentandelen plasmaceller i benmarg varierer med metoden: immunhistokjemi med CD138 på kjernebiopsi gir typisk høyere verdier enn aspiratutstryk, som igjen gir høyere verdier enn flowcytometri [2]. Kalkulatoren bygger på én enkelt prosentangivelse, og bestemmelsesmetoden påvirker hvilken responsklasse pasienten havner i, særlig rundt terskelen på 5 % for CR.
Bruk i klinisk praksis og registre
I Sverige følger myelompraksis IMWGs responskriterier både i kliniske studier og i rutinemessig helsetjeneste. Ved de svenske hematologiske sentrene brukes som regel flowcytometri til MRD-analyse innenfor rammen av studieprotokoller, men MRD-testing er ennå ikke standardisert i rutinehelsetjenesten for alle pasienter. Behandlingsresultater rapporteres etter IMWG-kriteriene til det svenske nasjonale myelomregisteret (Swedish Myeloma Registry), noe som muliggjør kvalitetsoppfølging og sammenligninger med internasjonale kohorter.
Kilder
- Durie BGM m.fl. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia 2006. PMID: 16855634
- Landgren O, Rajkumar SV. New Developments in Diagnosis, Prognosis, and Assessment of Response in Multiple Myeloma. Clin Cancer Res 2016. PMID: 28151710
- Lahuerta JJ m.fl. Depth of Response in Multiple Myeloma: A Pooled Analysis of Three PETHEMA/GEM Clinical Trials. J Clin Oncol 2017. PMID: 28498784