International Staging System (ISS) for myelomatose

Klinisk bakgrunn

International Staging System (ISS) for multippelt myelom ble utviklet for å erstatte det eldre Durie-Salmon-systemet, som bygger på estimater av tumormasse (hemoglobin, kalsium, benlesjoner, monoklonal proteinproduksjon) og som har vist seg vanskelig å reprodusere og å gi en ujevn fordeling av pasienter mellom stadier. ISS bygger i stedet på to allment tilgjengelige serumbiomarkører og gir en enkel, reproduserbar tretrinns prognoseinndeling ved nydiagnostisert symptomatisk multippelt myelom. Systemet brukes til prognosevurdering og til stratifisering i kliniske studier.

Siden ISS ble publisert i 2005, er det supplert av Revised ISS (R-ISS), som tilfører laktatdehydrogenase (LDH) og høyrisikocytogenetikk, og av Second Revision (R2-ISS), som ytterligere fininndeler den intermediære gruppen. ISS utgjør likevel fortsatt ryggraden i alle disse systemene og brukes ofte alene når cytogenetiske data mangler.

Beregning av International Staging System

ISS beregnes utelukkende ut fra serum beta-2-mikroglobulin og serumalbumin etter følgende definisjoner:

$$\text{Stadium I: } S_{\beta2M} < 3{,}5 \text{ mg/L og } S_{\text{alb}} \geq 3{,}5 \text{ g/dL}$$

$$\text{Stadium III: } S_{\beta2M} \geq 5{,}5 \text{ mg/L}$$

$$\text{Stadium II: alle øvrige kombinasjoner}$$

Utledningskohorten besto av 10 750 tidligere ubehandlede pasienter med symptomatisk multippelt myelom fra 17 institusjoner i Nord-Amerika, Europa og Asia [1]. Av et bredere panel av potensielle prognostiske faktorer ble serum beta-2-mikroglobulin, serumalbumin, trombocyttall, serumkreatinin og alder identifisert som signifikante prediktorer for overlevelse i multivariat analyse. En kombinasjon av bare serum beta-2-mikroglobulin og serumalbumin ga den enkleste og mest kraftfulle tretrinnsklassifikasjonen. Median overlevelse i utledningskohorten var 62 måneder for stadium I, 44 måneder for stadium II og 29 måneder for stadium III [1]. Systemet ble validert internt i en tilbakeholdt del av kohorten og viste også effekt i undergrupper definert etter geografi, alder (<65 henholdsvis ≥65 år), behandlingstype (standardterapi henholdsvis autolog stamcelletransplantasjon) og i sammenligning med Durie-Salmon-systemet [1].

Tolkning i praksis

ISS gir en grov, men robust prognostisk inndeling som kan veilede valg av behandlingsintensitet og informasjon til pasienten. Tabellen oppsummerer stadienes betydning.

Stadium II er problematisk fordi det er en restkategori som samler omtrent halvparten av pasientene og viser stor prognostisk heterogenitet. Dette var den primære drivkraften bak utviklingen av R-ISS og senere R2-ISS.

Validering og ytelse

I en ekstern validering hos 729 pasienter som gjennomgikk autolog stamcelletransplantasjon mellom 1995 og 2002 (CIBMTR-registeret), stratifiserte ISS overlevelsen, men med viktige begrensninger [2]. Median overlevelse for ISS-stadium I, II og III var henholdsvis 64, 68 og 45 måneder. Det er verdt å merke seg at stadium I og II ikke skilte seg signifikant fra hverandre, verken for progresjonsfri overlevelse eller totaloverlevelse, mens stadium III skilte seg fra stadium II (RR for mortalitet 1,46, p = 0,007) [2]. Bare stadium III mot stadium II ga signifikant diskriminasjon for tilbakefall og behandlingssvikt. I en formell sammenligning med Durie-Salmon-systemet med Brier score og forklart varians (R²) var Durie-Salmon marginalt overlegent, men begge systemene hadde lav prediktiv evne [2]. Samsvaret mellom de to systemene var lavt, 36 prosent (Cohens kappa 0,085) [2].

R-ISS, publisert av International Myeloma Working Group i 2015, kombinerte ISS med LDH og høyrisikocytogenetikk (del(17p), t(4;14), t(14;16)) i en kohort på 3 060 pasienter fra 11 internasjonale studier [3]. Femårsoverlevelsen ble 82 prosent for R-ISS I, 62 prosent for R-ISS II og 40 prosent for R-ISS III. R-ISS reduserte andelen pasienter i den intermediære gruppen sammenlignet med ISS, men løste ikke problemet helt: omtrent 60 prosent havnet fortsatt i R-ISS II [3].

I en dansk populasjonsbasert kohort (2 929 pasienter med fullstendige FISH-data, 2005 til 2019) var C-indeksen for R-ISS 0,595 og for R2-ISS 0,604, noe som indikerer beskjeden diskriminasjon i real-world-populasjoner [4]. R-ISS stratifiserte imidlertid signifikant i alle undergrupper (både transplantasjonsegnede og eldre, ikke-transplantasjonsegnede), med median overlevelse på 8,5, 5,1 og 2,8 år for henholdsvis R-ISS I, II og III [4]. R2-ISS, som i tillegg inkluderer 1q-gain/amplifikasjon og gir fire risikogrupper, kunne ikke tydelig stratifisere yngre pasienter i denne real-world-kohorten [4]. En separat real-world-modell (RW-ISS) som inkluderte alder og performance status, oppnådde C-indeks 0,708 [4], noe som understreker at ISS-baserte systemer uten kliniske variabler har begrenset diskriminasjonsevne i brede pasientpopulasjoner.

Begrensninger

ISS gjelder bare for nydiagnostisert, tidligere ubehandlet symptomatisk multippelt myelom. Det er ikke validert for smoldering myelom, for tilbakefall/progresjon under pågående behandling eller for plasmacelleleukemi.

Systemet fanger ikke opp tumorbiologi. To pasienter med identisk ISS-stadium kan ha helt ulik cytogenetisk risikoprofil, og serum beta-2-mikroglobulin påvirkes av nyrefunksjonen: ved nyresvikt stiger nivået uavhengig av myelomets tumorbyrde, noe som kan føre til oppklassifisering til stadium III uten å gjenspeile aggressiv sykdom. Serumalbumin kan på den andre siden senkes av inflammasjon, underernæring eller leverpåvirkning, ikke bare av myelomprogresjon.

Stadium II er en restkategori uten homogen prognose. I transplantasjonskohorten skilte stadium I og II seg ikke signifikant fra hverandre, verken for progresjonsfri overlevelse eller totaloverlevelse [2], noe som begrenser nytten av ISS som beslutningsstøtte nettopp i denne gruppen.

I klinisk rutine anbefaler International Myeloma Working Group R-ISS fremfor ISS alene, siden cytogenetikk og LDH tilfører uavhengig prognostisk informasjon [3]. Når FISH-data ikke er tilgjengelige, kan ISS brukes som en foreløpig inndeling, men bør suppleres når cytogenetiske resultater foreligger.

Kilder

1. Greipp PR m.fl. International staging system for multiple myeloma. J Clin Oncol 2005. PMID: 15809451
2. Hari PN m.fl. Is the International Staging System superior to the Durie-Salmon staging system? A comparison in multiple myeloma patients undergoing autologous transplant. Leukemia 2009. PMID: 19322205
3. Palumbo A m.fl. Revised International Staging System for Multiple Myeloma: A Report From International Myeloma Working Group. J Clin Oncol 2015. PMID: 26240224
4. Brieghel C m.fl. A Real-World International Staging System (RW-ISS) for patients with newly diagnosed multiple myeloma. Blood Cancer J 2025. PMID: 40195309