Revidert internasjonalt stadieinndelingssystem for myelomatose (R-ISS)

Klinisk bakgrunn

Multippelt myelom har en uttalt heterogen prognose, fra indolent sykdom over tiår til aggressivt forløp med død innen måneder. Det opprinnelige International Staging System (ISS), basert utelukkende på serum beta-2-mikroglobulin og serum-albumin, gir en grov risikoinndeling, men mangler cytogenetisk informasjon og gjenspeiler ikke tumorens biologiske aggressivitet. ISS etterlater dessuten en stor mellomgruppe (stadium II) der spredningen i utfall er størst. R-ISS ble utviklet av International Myeloma Working Group (IMWG) for å integrere ISS med de tre viktigste prognostiske cytogenetiske avvikene og serum-LDH, og dermed skape en mer granulær og biologisk forankret risikostratifisering.

Beregning av R-ISS

R-ISS bygger på fire variabler: serum beta-2-mikroglobulin, serum-albumin, høyrisiko-FISH og LDH. Først beregnes ISS-stadium:

$$\text{ISS I: } \beta_2\text{-M} < 3{,}5 \text{ mg/L og albumin} \geq 3{,}5 \text{ g/dL}$$ $$\text{ISS III: } \beta_2\text{-M} \geq 5{,}5 \text{ mg/L}$$ $$\text{ISS II: alle øvrige}$$

Deretter kombineres ISS-stadium med cytogenetikk og LDH:

$$\text{R-ISS I} = \text{ISS I} + \text{standardrisiko-cytogenetikk} + \text{normal LDH}$$ $$\text{R-ISS III} = \text{ISS III} + (\text{høyrisiko-FISH eller forhøyet LDH})$$ $$\text{R-ISS II} = \text{alle øvrige kombinasjoner}$$

Høyrisiko-FISH defineres som del(17p), t(4;14) og/eller t(14;16). Forhøyet LDH betyr verdi over øvre normalgrense for det aktuelle laboratoriet.

Utledningskohorten besto av 3 060 pasienter med nydiagnostisert symptomatisk myelom fra 11 internasjonale prospektive studier, med data for ISS, FISH og LDH tilgjengelig samtidig [1]. Medianalder var cirka 65 år, og 65 % gjennomgikk autolog stamcelletransplantasjon (ASCT) som primærbehandling. Behandlingen var heterogen og omfattet både konvensjonell kjemoterapi, proteasomhemmere og immunmodulerende legemidler. Ved en median oppfølgingstid på 46 måneder var 5-års overlevelse (OS) 82 % i R-ISS I, 62 % i R-ISS II og 40 % i R-ISS III. Tilsvarende 5-års progresjonsfri overlevelse (PFS) var henholdsvis 55 %, 36 % og 24 % [1].

Tolkning i praksis

R-ISS er et prognostisk, ikke et terapeutisk, instrument. Det angir relativ risiko, men dikterer ikke behandlingsvalg i seg selv. Stadieinndelingen brukes først og fremst til stratifisering i kliniske studier og til å sette forventninger sammen med pasienten.

For pasienter i R-ISS III bør man vurdere mer intensive regimer, tidlig remisjonsevaluering med avanserte metoder og remisjon med minimal restsykdom (MRD) som mål. Samtidig er det viktig å merke seg at R-ISS ikke tar hensyn til pasientens biologiske alder, komorbiditet eller funksjonsstatus, faktorer som i praksis ofte veier tyngre enn poengene ved valg av behandlingsintensitet.

Validering og ytelse

I en uavhengig gresk kohort på 475 uselekterte, konsekutive pasienter (medianalder 67 år, 20 % med eGFR under 30 ml/min/1,73 m², bare 36 % gjennomgikk ASCT) ble R-ISS bekreftet som et robust verktøy [2]. Fordelingen var 18 % R-ISS I, 64 % R-ISS II og 18 % R-ISS III, sammenlignet med 28 %, 62 % og 10 % i utledningskohorten. Den høyere andelen R-ISS III skyldtes flere ISS III-pasienter i denne uselekterte populasjonen. 5-års OS var henholdsvis 77 %, 53 % og 19 %, noe lavere enn i utledningskohorten, men med bevart signifikant separasjon mellom stadiene. I multivariat analyse var R-ISS en uavhengig prognostisk faktor med hasardratio 1,68 for R-ISS II mot I og 3,8 for R-ISS III mot I [2]. R-ISS beholdt sin diskriminerende evne uavhengig av behandlingstype (bortezomibbasert, immunmodulerende, med eller uten ASCT) og aldersgruppe.

En japansk kohort fra klinisk hverdag på 400 pasienter (medianalder 72 år, 96 % behandlet med bortezomib) viste derimot en svakhet: R-ISS kunne ikke signifikant skille stadium II fra stadium III med hensyn til OS (median 63,4 mot 54,7 måneder, P = 0,32) [3]. AUC for OS var lavere for R-ISS enn for ISS (0,608 mot 0,659, P = 0,029). Årsaken var at pasienter med t(4;14) var signifikant yngre og hadde bedret overlevelse under bortezomibbehandling, noe som «flyttet dem opp» til R-ISS III, der de samtidig hadde en relativt gunstig prognose. Da t(4;14) ble utelatt fra høyrisikodefinisjonen (modifisert R-ISS), fikk systemet tilbake diskrimineringsevnen mellom stadium II og III [3].

Begrensninger

R-ISS gjelder for nydiagnostisert symptomatisk myelom. Det er ikke validert for relapsert/refraktær sykdom eller for smoldering myelom.

Cirka 60 % av pasientene havner i R-ISS II, en intermediær gruppe med stor spredning i utfall. Poengene gir der begrenset veiledning. En andre revisjon, R2-ISS, ble utviklet av European Myeloma Network innenfor HARMONY-prosjektet på 10 843 pasienter [4]. R2-ISS legger til gain/amplifikasjon av 1q (1q+) og bruker et additivt poengsystem med fire risikogrupper i stedet for tre, noe som gir en bedre oppdeling av den intermediære gruppen. R2-ISS er imidlertid ennå ikke like etablert i klinisk rutine som R-ISS.

FISH-analyser krever rensede plasmaceller (CD138-seleksjon), og kvaliteten varierer mellom laboratorier. Hos pasienter med alvorlig nyresvikt (eGFR under 30 ml/min/1,73 m²) blir serum beta-2-mikroglobulin forhøyet uavhengig av tumorbyrden, noe som driver pasienter mot ISS III og R-ISS III på grunn av nyrefunksjonen snarere enn sykdomsbyrden. I den greske valideringskohorten kunne R-ISS ikke signifikant separere stadiene hos pasienter med eGFR under 30 [2].

LDH er en uspesifikk markør som kan være forhøyet ved andre tilstander enn myelom, og normal LDH utelukker ikke aggressiv sykdom. Poengene er statiske ved ett tidspunkt og gjenspeiler ikke behandlingsrespons eller dynamiske endringer.

Kilder

1. Palumbo A, Avet-Loiseau H, Oliva S m.fl. Revised International Staging System for Multiple Myeloma: A Report From International Myeloma Working Group. J Clin Oncol 2015;33(26):2863-2869. PMID: 26240224
2. Kastritis E, Terpos E, Roussou M m.fl. Evaluation of the Revised International Staging System in an independent cohort of unselected patients with multiple myeloma. Haematologica 2017;102(3):593-599. PMID: 27789676
3. Abe Y, Sunami K, Yamashita T m.fl. Improved survival outcomes and relative youthfulness of multiple myeloma patients with t(4;14) receiving novel agents are associated with poorer performance of the revised international staging system in a real aging society. Oncotarget 2019;10(5):595-605. PMID: 30728910
4. D'Agostino M, Cairns DA, Lahuerta JJ m.fl. Second Revision of the International Staging System (R2-ISS) for Overall Survival in Multiple Myeloma: A European Myeloma Network (EMN) Report Within the HARMONY Project. J Clin Oncol 2022;40(29):3406-3418. PMID: 35605179