Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC/Motzer)-score for metastatisk nyrekreft

Klinisk bakgrunn

Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC/Motzer)-skåren for metastatisk nyrekreft ble utviklet for å strukturere prognosevurderingen ved metastatisk nyrekreft, en tilstand der overlevelsen varierer sterkt og der behandlingsintensiteten historisk har vært tilpasset risiko. I cytokinæraen, da interferon-alfa og interleukin-2 var de eneste tilgjengelige alternativene, var median overlevelse i hele gruppen omtrent 10 måneder, men spredningen var stor: noen pasienter levde i flere år, andre døde i løpet av måneder. Uten en felles risikostratifisering ble både kliniske studier og pasientrådgivning usystematiske.

Skåren har to funksjoner: å muliggjøre jevn fordeling av pasienter mellom behandlingsarmer i kliniske studier, og å gi klinikeren et grunnlag for å besvare spørsmålet om hvor lang tid pasienten rimeligvis har igjen. Den siste funksjonen er ikke mindre viktig enn den første, ettersom behandlingsbeslutninger ved metastatisk nyrekreft i stor grad veier forventet nytte mot toksisitet og pasientens preferanser.

Beregning av Memorial Sloan-Kettering Cancer Center-skåren

Skåren er en sum av fem binære risikofaktorer, der hver faktor gir 0 eller 1 poeng:

$$\text{MSKCC-skår} = I(\text{KPS} < 80$${\text{korr}} > 10 \text{ mg/dL}) + I(t{\text{dx→beh}} < 1 \text{ år})

der $I(\cdot)$ er en indikatorfunksjon som gir 1 hvis vilkåret er oppfylt og 0 ellers. KPS er Karnofsky performance status, Hb er hemoglobin, ULN betegner øvre normalgrense, LLN nedre normalgrense, og $t_{\text{dx→beh}}$ er tiden fra histologisk diagnose til oppstart av systemisk behandling.

Risikogruppene er definert slik:

Utledningskohorten besto av 670 pasienter med metastatisk nyrekreft som ble behandlet i 24 kliniske studier ved Memorial Sloan-Kettering Cancer Center mellom 1975 og 1996 [1]. Behandlingene var cytokinbaserte, først og fremst interferon-alfa og interleukin-2. Fem prognostiske faktorer ble identifisert ved trinnvis Cox-regresjon, og modellens ytelse ble validert internt med bootstrapping.

En viktig distinksjon: den opprinnelige publikasjonen fra 1999 regnet «ingen tidligere nefrektomi» som den femte faktoren. Versjonen som kalkulatoren bruker, og som ble den etablerte MSKCC-modellen i klinisk praksis, erstattet nefrektomi med tid fra diagnose til behandling <1 år. Denne oppdateringen ble publisert av Motzer med flere i 2002 og er den versjonen som omtales som MSKCC-modellen i den internasjonale litteraturen [2, 3].

Tolkning i praksis

Skårens viktigste kliniske verdi er at den gir en grov, men reproduserbar prognose ved oppstart av systemisk behandling. Behandlingsvalget påvirkes ikke direkte av skåren i moderne praksis, siden alle pasienter med metastatisk nyrekreft i dag tilbys systemisk behandling uavhengig av risikogruppe. Skåren påvirker derimot forventningene til behandlingsresultatet, og dermed hvor aggressivt man velger å behandle, hvor nøye toksisiteten følges opp og hvilken informasjon pasienten får.

Disse overlevelsestallene gjenspeiler cytokinæraen og skal ikke overføres direkte til pasienter som behandles med moderne legemidler. De relative forskjellene mellom risikogruppene består imidlertid, og det er skårens vedvarende verdi.

Validering og ytelse

MSKCC-modellen er validert eksternt i flere kohorter, men den mest relevante sammenlignende studien er Heng med flere (2013), som inkluderte 1028 pasienter behandlet med VEGF-rettet førstelinjebehandling ved 13 internasjonale kreftsentre [2]. I delmengden på 672 pasienter der alle fem modellene kunne beregnes, oppnådde MSKCC en konkordansindeks (c-indeks) på 0,657 (95 % KI 0,632-0,682) for prediksjon av totaloverlevelse. Dette var sammenlignbart med de andre samtidige modellene (Cleveland Clinic Foundation 0,662, French 0,640, IKCWG 0,668), men lavere enn IMDC-modellen, som nådde 0,71 (95 % KI 0,68-0,73) i samme populasjon [2].

MSKCC og IMDC klassifiserte 83 % av pasientene i samme risikogruppe, noe som gjenspeiler at modellene deler flere faktorer (KPS, hemoglobin, korrigert kalsium, tid fra diagnose til behandling). Forskjellen er at IMDC erstatter LDH med nøytrofili og trombocytose, to faktorer som har vist seg å ha bedre prediktiv verdi i den målrettede æraen. Når pasienter ble reklassifisert mellom modellene, stemte IMDCs prediksjoner bedre overens med observert overlevelse etter 2 år, med en net reclassification improvement på 10 % sammenlignet med MSKCC [2].

I en koreansk multisenterstudie av 790 pasienter med klarcellet metastatisk nyrekreft behandlet med målrettet terapi (Shin m.fl., 2021) presterte MSKCC dårligere enn både IMDC og den nyutviklede KRoCS-modellen i ekstern validering [3]. MSKCC klassifiserte 34 % av pasientene i den eksterne valideringskohorten (n=171) som gunstig risiko, en høyere andel enn den som ble observert i utledningskohorten, noe som tyder på en kalibreringsforskjell når modellen brukes på asiatiske populasjoner behandlet med moderne legemidler [3].

Motzer med flere (2013) slo sammen data fra 1059 pasienter behandlet med sunitinib i seks studier og fant at MSKCC-faktorene beholdt sin prognostiske verdi uavhengig av behandling [4]. Hazard ratio for de fem faktorene var anemi 1,98, lav funksjonsstatus 1,94, tid fra diagnose til behandling <1 år 1,74, høyt korrigert kalsium 2,15 og forhøyet LDH 2,00. Av langtidsoverlevere (totaloverlevelse ≥30 måneder, 20 % av kohorten) hadde 70 % gunstig risiko ifølge MSKCC, mot 31 % av de øvrige pasientene [4]. Dette bekrefter at modellens faktorer måler underliggende tumorbiologi snarere enn behandlingsspesifikke effekter.

Begrensninger

MSKCC-modellen har tre vesentlige begrensninger i moderne klinisk praksis:

Utledningens tidsepoke. Kohorten ble behandlet mellom 1975 og 1996 med cytokiner. Median overlevelse i hele gruppen var 10 måneder, noe som ikke er representativt for pasienter som i dag behandles med VEGF-hemmere, mTOR-hemmere eller kombinasjoner med immunterapi, der median overlevelse i den intermediære gruppen overstiger 20 måneder. De absolutte overlevelsestallene fra utledningen skal derfor ikke brukes til pasientrådgivning i dag.

IMDC-modellen er å foretrekke ved målrettet behandling. Ved behandling med VEGF-rettede legemidler eller immunterapi anbefales IMDC/Heng-modellen, som er utledet fra og validert på pasienter som har fått moderne behandling [2]. IMDC har bedre diskriminasjon (c-indeks 0,71 mot 0,66) og bedre kalibrering i denne populasjonen. MSKCC kan fortsatt brukes når LDH ikke er tilgjengelig, men det er viktig å være klar over den lavere ytelsen.

Populasjonens sammensetning. Utledningskohorten besto av pasienter i kliniske studier ved ett enkelt senter, noe som innebærer seleksjon mot yngre og friskere pasienter. Pasienter med ikke-klarcellet histologi, hjernemetastaser eller samtidig annen malignitet var som regel ekskludert. Modellen er ikke validert for disse subgruppene og bør brukes med forsiktighet der.

En praktisk fallgruve er at forhøyet LDH kan skyldes andre tilstander enn tumorbyrde, for eksempel hemolyse eller leversykdom, noe som kan føre til feilaktig oppklassifisering til ugunstig risiko. På samme måte kan korrigert kalsium >10 mg/dL skyldes samtidig primær hyperparatyreoidisme eller vitamin D-toksisitet, selv om malignitetsrelatert hyperkalsemi er den vanligste årsaken ved metastatisk nyrekreft.

Kilder

1. Motzer RJ, Mazumdar M, Bacik J, Berg W, Amsterdam A, Ferrara J. Survival and prognostic stratification of 670 patients with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 1999;17(8):2530-2540. PMID: 10561319
2. Heng DY, Xie W, Regan MM, m.fl. External validation and comparison with other models of the International Metastatic Renal-Cell Carcinoma Database Consortium prognostic model: a population-based study. Lancet Oncol 2013;14(2):141-148. PMID: 23312463
3. Shin D, Jeong CW, Song C, m.fl. Prognostic factors for overall survival in patients with clear cell metastatic renal cell carcinoma: Model development and external validation with Memorial Sloan Kettering Cancer Center model and the international metastatic renal cell carcinoma database consortium model. Medicine 2021;100(31):e26826. PMID: 34397846
4. Motzer RJ, Escudier B, Bukowski R, m.fl. Prognostic factors for survival in 1059 patients treated with sunitinib for metastatic renal cell carcinoma. Br J Cancer 2013;108(12):2470-2477. PMID: 23695024