Milano-kriteriene for levertransplantasjon

Klinisk bakgrunn

Levertransplantasjon ved hepatocellulært karsinom (HCC) i en cirrhotisk lever stiller et dobbelt krav til utvalget: pasienten skal ha en tilstrekkelig begrenset tumorbyrde for at residivrisikoen etter transplantasjon skal være lav, og samtidig skal de knappe donororganene fordeles slik at overlevelsen blir akseptabel i populasjonen som helhet. Uten et strukturert utvalg er risikoen at transplantasjonen forbruker et organ hos en pasient med raskt progredierende tumorsykdom, der residivet kommer før graftet rekker å gi klinisk nytte. Milano-kriteriene ble utarbeidet for å sette en evidensbasert grense for hvilke tumorer ved HCC i cirrhotisk lever som bør føre til listing for transplantasjon, og har siden 1996 vært den mest refererte standarden for denne beslutningen [1].

Beregning av Milano-kriteriene

Kriteriene uttrykkes som en logisk betingelse der antallet tumorer og den største tumordiameteren må ligge innenfor gitte grenser, samtidig som verken makrovaskulær invasjon eller ekstrahepatisk sykdom får foreligge:

$$\text{Oppfyller Milano-kriteriene} = \left[\left(n = 1 \wedge d_{\max} \leq 5\right) \vee \left(2 \leq n \leq 3 \wedge d_{\max} \leq 3\right)\right] \wedge \neg,\text{makrovaskulær invasjon} \wedge \neg,\text{ekstrahepatisk sykdom}$$

der $n$ er antall tumornoduli og $d_{\max}$ er største tumordiameter i centimeter. En enkeltstående tumor på opptil 5 cm oppfyller altså kriteriene, og det samme gjør to til tre tumorer der ingen overstiger 3 cm, forutsatt at det ikke foreligger radiologiske tegn på makrovaskulær invasjon og at ekstrahepatisk sykdom ikke er påvist.

Avledningskohorten besto av 48 pasienter med cirrhose og små, ikke-resektable HCC som gjennomgikk levertransplantasjon ved National Cancer Institute i Milano [1]. Hos 94 % av pasientene var cirrhosen relatert til hepatitt B, hepatitt C eller begge. Kriteriene var forhåndsdefinerte: enkeltstående tumor ≤5 cm, eller høyst tre tumorer der ingen var over 3 cm. Oppfølgingstiden var median 26 måneder (spredning 9 til 54). Blant de 35 pasientene (73 %) som patologisk oppfylte kriteriene i eksplantatet, var fireårsoverlevelsen 85 % og den residivfrie overlevelsen 92 %. Blant de 13 pasientene (27 %) som overskred grensene, var tilsvarende tall henholdsvis 50 % og 59 % (P = 0,01 for overlevelse, P = 0,002 for residivfri overlevelse) [1].

Tolkning i praksis

Milano-kriteriene er binære i sin grunnform: de er enten oppfylt eller ikke. Den praktiske beslutningen varierer likevel med hvor pasienten ligger i forhold til grensen, og med hvilken behandlingsstrategi som er tilgjengelig.

Et velfungerende nedstagingsprogram kan gi pasienter som i utgangspunktet overskred Milano-kriteriene en mulighet til å bli transplantasjonskandidater. I en stor amerikansk multisenterstudie med 2 645 pasienter ved fem akademiske sentre (2001 til 2015) ble tiårsoverlevelsen 52,1 % og residivfrekvensen 20,6 % blant de 341 pasientene som ble nedstaget til å oppfylle Milano-kriteriene, sammenlignet med henholdsvis 61,5 % og 13,3 % blant de 2 122 pasientene som hele tiden lå innenfor kriteriene [2]. De 182 pasientene der tumorene ikke lot seg nedstage, hadde 43,3 % tiårsoverlevelse og 41,1 % residivfrekvens [2].

Faktorer som var forbundet med mislykket nedstaging, var tumordiameter over 7 cm ved diagnose (OR 2,62), mer enn tre tumorer ved diagnose (OR 2,34) og ufullstendig alfaføtoproteinrespons, definert som AFP ≥20 ng/mL med mindre enn 50 % bedring før transplantasjon (OR 1,99) [2].

I Norge gjøres all levertransplantasjon ved Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet, og organutveksling i Norden koordineres gjennom Scandiatransplant. Vurderingen av om en pasient med HCC er transplantasjonskandidat hører derfor til transplantasjonssenteret, og kalkulatoren er et hjelpemiddel for å avgjøre når en pasient bør diskuteres med eller henvises dit, ikke for å avgjøre listing lokalt.

Validering og ytelse

Milano-kriteriene er validert i mange eksterne kohorter med konsekvente resultater: pasienter som oppfyller kriteriene har lavere residivfrekvens og høyere overlevelse etter transplantasjon enn de som ikke gjør det. I en belgisk multisenterstudie med 526 pasienter var femårsoverlevelsen innenfor Milano-kriteriene 71,3 % og residivfrekvensen 12,3 % [3]. Flere utvidede kriterier (Asan, up-to-7, den franske AFP-modellen og Metroticket 2.0) ga i samme studie sammenlignbare femårsutfall, men pasienter som lå utenfor Milano-kriteriene og innenfor de utvidede kriteriene, hadde en tendens til høyere residivfrekvens [3].

En systematisk oversikt med metaanalyse av 125 studier og i alt 55 333 pasienter rapporterte en samlet residivfrekvens på 17 % (95 % KI 15 til 19) etter levertransplantasjon [5]. Residivfrekvensen var lavere blant pasienter som oppfylte Milano-kriteriene enn blant dem som ikke gjorde det, men den formelle forskjellen nådde ikke statistisk signifikans i denne metaanalysen (p = 0,07), sannsynligvis på grunn av stor heterogenitet mellom studiene (I² = 98,1 %) [5]. De regionale forskjellene var betydelige: asiatiske populasjoner hadde den høyeste residivfrekvensen (21 %) og nordamerikanske den laveste (10 %) [5].

AASLDs gjeldende praktiske veiledning fra 2023 fastsetter Milano-kriteriene som standard for transplantasjonsberettigelse ved HCC i cirrhotisk lever, med nedstaging som et akseptert alternativ for pasienter som i utgangspunktet overskrider kriteriene, men som kan nedstages til å oppfylle dem [6].

Begrensninger

Milano-kriteriene brukes strengt på pasienter med cirrhose og HCC. I sin grunnform tar de ikke hensyn til tumorens biologiske oppførsel, differensieringsgrad eller alfaføtoproteinnivå, som alle er velkjente uavhengige risikofaktorer for residiv. En pasient med tre små, godt differensierte tumorer kan ha en helt annen prognose enn en pasient med tre små, dårlig differensierte tumorer, selv om begge formelt oppfyller Milano-kriteriene.

Mange transplantasjonssentre bruker utvidede kriterier. De mest kjente er UCSF-kriteriene, som tillater en enkeltstående tumor opptil 6,5 cm, eller opptil tre tumorer der den største lesjonen er opptil 4,5 cm og den totale tumordiameteren opptil 8 cm, uten makrovaskulær invasjon [4]. I en sammenlignende studie med 70 pasienter hadde de 14 pasientene som oppfylte UCSF-kriteriene men overskred Milano-kriteriene, en toårsoverlevelse på 86 %, noe som tyder på at Milano-kriteriene kan være for restriktive for utvalgte pasienter [4].

Nedstaging lykkes ikke hos alle. I den amerikanske multisenterstudien var residivfrekvensen etter vellykket nedstaging 20,6 % ved ti år, høyere enn de 13,3 % som ble sett hos pasienter som hele tiden lå innenfor kriteriene [2]. At en tumor kan nedstages radiologisk, betyr ikke nødvendigvis at den biologiske aggressiviteten er endret.

En praktisk fallgruve er at kalkulatoren bruker den største oppgitte tumordiameteren som representant for alle noduli. Ved streng bruk av Milano-kriteriene skal hver nodulus oppfylle størrelsesgrensen for seg, slik at en pasient med to tumorer på 2 og 4 cm formelt sett ikke oppfyller kriteriene, selv om den største oppgitte diameteren kan tolkes ulikt avhengig av hvordan den måles.

En beslektet fallgruve er at kriteriene bygger på radiologisk stadieinndeling, mens valideringen i den opprinnelige studien hviler på patologien i eksplantatet. Bildediagnostikk underestimerer regelmessig både antallet og størrelsen på nodulene, særlig ved små satellittlesjoner i en grovknudret cirrhotisk lever, og en pasient som ligger helt på grensen radiologisk kan vise seg å ligge utenfor kriteriene når leveren undersøkes etter transplantasjonen. Makrovaskulær invasjon må dessuten vurderes aktivt, siden tumortrombe i portvenen eller i levervenene utelukker transplantasjon uavhengig av tumorstørrelse.

Kilder

1. Mazzaferro V m.fl. Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. N Engl J Med 1996. PMID: 8594428
2. Tabrizian P m.fl. Ten-Year Outcomes of Liver Transplant and Downstaging for Hepatocellular Carcinoma. JAMA Surg 2022. PMID: 35857294
3. Degroote H m.fl. Extended criteria for liver transplantation in hepatocellular carcinoma. A retrospective, multicentric validation study in Belgium. Surg Oncol 2020. PMID: 31630912
4. Yao FY m.fl. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: comparison of the proposed UCSF criteria with the Milan criteria and the Pittsburgh modified TNM criteria. Liver Transpl 2002. PMID: 12200775
5. Bzeizi KI m.fl. Hepatocellular Carcinoma Recurrence and Mortality Rate Post Liver Transplantation: Meta-Analysis and Systematic Review of Real-World Evidence. Cancers 2022. PMID: 36291898
6. Singal AG m.fl. AASLD Practice Guidance on prevention, diagnosis, and treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatology 2023. PMID: 37199193