Risiko for leverdekompensasjon etter hepatektomi ved hepatocellulært karsinom (HCC)

Klinisk bakgrunn

Leverreseksjon er den kurative behandlingen av valg ved hepatocellulært karsinom (HCC) hos pasienter med velkompensert cirrose, men postoperativ leverdekompensasjon er den enkeltstående viktigste og vanskeligst forutsigbare årsaken til morbiditet og dødelighet i denne sammenhengen. Beslutningen om å operere veies stadig mot ikke-kirurgiske alternativer som ablasjon, transarteriell kjemoembolisering og levertransplantasjon, og valget forutsetter en vurdering av pasientens gjenværende leverreserve. Problemet er at flere risikofaktorer samvirker hierarkisk: portal hypertensjon, reseksjonens omfang og graden av leverdysfunksjon (MELD-skår) påvirker hverandre, og en enkel additiv poengsum fanger ikke denne interaksjonen. Instrumentet bygger på en rekursiv partisjoneringsanalyse (recursive partitioning) som eksplisitt modellerer hierarkiet mellom disse faktorene og plasserer pasienten i en av tre risikoklasser med konsekvent ulik dekompensasjonsfrekvens.

Beregning av risiko for leverdekompensasjon etter hepatektomi ved HCC

Instrumentet er en hierarkisk beslutningsmodell, ikke en additiv poengskala. Tre variabler legges inn:

1. Klinisk signifikant portal hypertensjon (varicer, splenomegali med TPK $<100 \times 10^9$/L, eller HVPG $\geq 10$ mmHg): Fraværende = 0, Foreligger = 1
2. Reseksjonens omfang: Mindre ($\leq 2$ segmenter) = 0, Større ($> 2$ segmenter) = 1
3. MELD-skår (intervall 6 til 40)

Modellen anvender deretter en hierarkisk trestruktur:

$$\text{Risikoklasse} = \begin{cases} \text{Høy} & \text{hvis PH} = 1 \text{ og større reseksjon} = 1 \ \text{Intermediær} & \text{hvis (PH} = 0 \text{ og større reseksjon} = 1\text{), eller (PH} = 1 \text{ og mindre reseksjon} = 0\text{), eller (PH} = 0 \text{, mindre reseksjon og MELD} > 9\text{)} \ \text{Lav} & \text{hvis PH} = 0 \text{, mindre reseksjon og MELD} \leq 9 \end{cases}$$

Utledningskohorten besto av 543 pasienter med kronisk leversykdom som gjennomgikk leverreseksjon for HCC ved Istituto Nazionale Tumori i Milano mellom januar 2000 og desember 2013 [1]. Medianalderen var 68 år (IQR 62 til 73), og 75,7 % var menn. Multivariat logistisk regresjon identifiserte tre uavhengige risikofaktorer for leverdekompensasjon: større hepatektomi (OR 2,41; 95 % KI 1,17 til 4,30), portal hypertensjon (OR 2,20; 95 % KI 1,13 til 4,30) og MELD-skår over 9 (OR 2,26; 95 % KI 1,10 til 4,58). Deretter ble det utført en rekursiv partisjoneringsanalyse som bekreftet portal hypertensjon som den sterkeste enkeltfaktoren (OR 2,99; 95 % KI 1,93 til 4,62), etterfulgt av reseksjonens omfang og til slutt MELD-skår. Utfallet var postoperativ leverdekompensasjon, definert som forekomst av ascites, hepatisk encefalopati eller gulsott i henhold til spesifikke kriterier.

Tolkning i praksis

Modellen gir tre risikoklasser med tydelig ulik dekompensasjonsfrekvens og leverrelatert dødelighet i utledningskohorten:

En pasient i lav risikoklasse kan som regel opereres med kurativ intensjon uten spesielle tilleggstiltak utover standardisert perioperativ håndtering. En pasient i intermediær risikoklasse bør vurderes nøye mot ikke-kirurgiske alternativer, særlig hvis transplantasjon er et alternativ, og gjenværende levervolum bør vurderes med volumanalyse ved større reseksjon. En pasient i høy risikoklasse bør som regel ikke tilbys reseksjon med mindre det foreligger eksepsjonelle omstendigheter; her er levertransplantasjon eller annen ikke-kirurgisk behandling å foretrekke.

Modellen er et beslutningsstøtteverktøy og erstatter ikke en samlet klinisk vurdering. Valg av behandling ved HCC bør tas i tverrfaglig konferanse, der leverfunksjon (for eksempel Child-Pugh-klasse), tumorstadium, komorbiditet og pasientens ønsker inngår sammen med risikoklassen.

Validering og ytelse

Utledningsstudien brukte 10-fold kryssvalidering og rapporterte en C-indeks på 0,78 (95 % KI 0,74 til 0,82) med en samlet feilrate på 0,06 [1]. Dette er en intern validering, ikke en uavhengig ekstern kohort.

Direkte ekstern validering av Citterio-modellen i en separat populasjon er ikke identifisert i litteraturen. Likevel belyser beslektede studier modellens komponenter og deres begrensede individuelle prediktive evne. I en kinesisk multisenterstudie av 745 pasienter som gjennomgikk større hepatektomi for HCC (2008 til 2019) ble seks leverreservemodeller, blant dem MELD, validert for prediksjon av posthepatektomisk leversvikt (PHLF) [2]. MELD alene viste beskjeden diskriminering med AUC 0,58 (95 % KI 0,52 til 0,64), sammenlignet med ALBI som presterte best med AUC 0,64 (95 % KI 0,58 til 0,69). Dette tyder på at MELD som enkeltstående markør er svak, og at verdien i Citterio-modellen ligger i samspillet med portal hypertensjon og reseksjonens omfang.

En fransk studie fra Hôpital Beaujon (323 pasienter, 2012 til 2020) utviklet en modell med ikke-invasive biomarkører for PHLF og fant at en kombinasjon av MELD, FIB4, leveroverflatens nodularitet og gjenværende levervolum ga AUC 0,867 ved ekstern validering (165 pasienter) [3]. Da denne modellen ble sammenlignet med en invasiv modell som inneholdt HVPG, var ytelsen likeverdig (AUC 0,753 henholdsvis 0,732; P = 0,940). Dette bekrefter at portal hypertensjon, uavhengig av om den måles invasivt eller erstattes med surrogatmarkører, er sentral for risikoprediksjon, men også at mer komplekse modeller kan overgå enklere hierarkiske skjemaer.

Begrensninger

Modellen er utledet i én enkelt kohort fra et tertiært kreftsenter med overveiende mannlige, eldre pasienter med kronisk leversykdom av varierende etiologi [1]. Generaliserbarheten til populasjoner med annen etiologisk sammensetning, for eksempel en høyere andel MASLD-drevet HCC, er ikke validert.

Klinisk signifikant portal hypertensjon var den enkeltstående sterkeste drivkraften for dekompensasjonsrisiko i opprinnelseskohorten, foran reseksjonens omfang og MELD-skår [1]. Dette innebærer at modellen er særlig følsom for hvordan portal hypertensjon defineres og måles. I klinisk praksis brukes surrogatmarkører (varicer, splenomegali med TPK under $100 \times 10^9$/L) oftere enn direkte HVPG-måling, noe som innfører en klassifiseringsusikkerhet. En pasient med lett portal hypertensjon som ikke oppfyller kriteriene, kan feilaktig klassifiseres som lavrisiko.

Modellen tar ikke hensyn til gjenværende levervolum, som er en etablert og sterk prediktor for posthepatektomisk leversvikt [3]. En pasient uten portal hypertensjon og med lav MELD kan likevel ha høy risiko dersom gjenværende levervolum er utilstrekkelig, særlig ved større reseksjon. Modellen bør derfor kombineres med volumanalyse og ikke brukes som eneste avgjørende faktor for resektabilitet.

BCLC-retningslinjene har historisk sett anbefalt at pasienter med portal hypertensjon ikke bør gjennomgå reseksjon, men flere sentre har vist at utvalgte pasienter med én enkelt BCLC-kontraindikasjon kan opereres med akseptable resultater [4]. Modellen operasjonaliserer denne nyansen ved ikke å utelukke alle pasienter med portal hypertensjon, men heller stratifisere risikoen etter reseksjonens omfang.

Kilder

1. Citterio D, Facciorusso A, Sposito C m.fl. Hierarchic Interaction of Factors Associated With Liver Decompensation After Resection for Hepatocellular Carcinoma. JAMA Surg 2016;151(9):846-853. PMID: 27248425
2. Guo G, Lei Z, Tang X m.fl. External Validation of Six Liver Functional Reserve Models to Predict Posthepatectomy Liver Failure after Major Resection for Hepatocellular Carcinoma. J Cancer 2021;12(15):5260-5267. PMID: 34335942
3. Hobeika C, Guyard C, Sartoris R m.fl. Performance of non-invasive biomarkers compared with invasive methods for risk prediction of posthepatectomy liver failure in hepatocellular carcinoma. Br J Surg 2022;109(5):455-463. PMID: 35141742
4. Barros AZA, Fonseca GM, Kruger JAP m.fl. Liver resection for hepatocellular carcinoma beyond the BCLC: are multinodular disease, portal hypertension, and portal system invasion real contraindications? J Gastrointest Oncol 2022;13(6):3123-3134. PMID: 36636072