Immunrelaterte bivirkninger, GI-toksisitet - kolitt

Klinisk bakgrunn

Immunsjekkpunkthemmere har forandret onkologisk behandling, men medfører et bredt spekter av immunrelaterte bivirkninger, hvorav gastrointestinal toksisitet er en av de vanligste og mest alvorlige. Kolitt, med eller uten samtidig enteritt, er den dominerende formen for GI-toksisitet og kan raskt utvikle seg fra løs avføring til livstruende komplikasjoner som perforasjon og toksisk megakolon [1].

Graderingen etter Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) har en sentral funksjon: den standardiserer hvordan alvorlighetsgraden klassifiseres og dermed hvordan behandlingen skal trappes opp. Beslutningen om sjekkpunkthemmeren skal fortsettes, pauses eller seponeres permanent, og om immunsuppresjon skal startes, styres først og fremst av CTCAE-graden. Uten en enhetlig gradering blir håndteringen uklar, særlig i grenselandet mellom grad 2 og 3, der behandlingsstrategien skifter fra symptomlindring til systemisk immunsuppresjon.

Beregning av immunrelatert kolittgradering etter CTCAE

Graderingen bygger på CTCAE versjon 5.0, utarbeidet av National Cancer Institute og brukt i samtlige større onkologiske studier siden sjekkpunkthemmerne ble introdusert. Det er ikke en additiv poengskala. Graden bestemmes av det enkeltkriteriet som er mest uttalt, etter følgende struktur:

$$\text{Grad} = \max \begin{cases} 1 & \text{hvis } \Delta_{\text{avf}} < 4 \text{/dag og ingen andre symptomer} \ 2 & \text{hvis } \Delta_{\text{avf}} \in [4, 6] \text{/dag, og/eller magesmerter, og/eller blod eller slim} \ 3 & \text{hvis } \Delta_{\text{avf}} \geq 7 \text{/dag, inkontinens, sykehusinnleggelse indisert, uttalte smerter, eller begrenset egenomsorg} \ 4 & \text{hvis livstruende konsekvenser (perforasjon, iskemi, nekrose, toksisk megakolon)} \end{cases}$$

der $\Delta_{\text{avf}}$ betegner økningen i avføringsfrekvens sammenlignet med pasientens egen baseline før behandlingsstart.

Utledningen av CTCAE skiller seg fra en klinisk prediksjonsmodell. Systemet ble ikke utviklet ut fra en bestemt pasientkohort med statistisk modellering, men er en konsensusbasert gradering som NCI har revidert iterativt siden 2003. Versjon 5.0, som er den gjeldende, ble publisert i 2017 og brukes universelt i kliniske studier og i de fleste kliniske retningslinjer for håndtering av immunrelaterte bivirkninger [1, 2].

Tolkning i praksis

Graden oversettes direkte til en behandlingsstrategi. Tabellen nedenfor oppsummerer hvordan hvert nivå bør håndteres, i samsvar med anbefalingene fra MASCC og AGA [1, 3].

En pasient som når grad 2 uten tegn til infeksjon og uten endoskopiske sår kan ofte håndteres med loperamid og observasjon, men dersom symptomene vedvarer i mer enn noen dager, bør kortikosteroid settes inn og sjekkpunkthemmeren pauses. Ved grad 3 er innleggelse indisert, og systemisk kortikosteroid skal startes umiddelbart. Hvis det ikke ses klinisk respons innen 3 til 5 dager, bør biologisk behandling, i første rekke infliksimab eller vedolizumab, igangsettes [1, 4].

Validering og ytelse

CTCAE-graderingen er ikke en prediksjonsmodell og har dermed ingen c-statistikk eller kalibreringsmål i tradisjonell forstand. Den kliniske nytten ligger i at den standardiserer kommunikasjonen av alvorlighetsgrad og knytter den til behandlingsalgoritmer. Det finnes likevel viktige begrensninger i hvor godt graden korrelerer med omfanget av den underliggende inflammasjonen og med behandlingsprognosen.

I en retrospektiv kohortstudie fra Ghent University Hospital med 77 voksne pasienter med immunmediert kolitt i perioden 2012 til 2023 ble sammenhengen mellom klinisk CTCAE-grad, endoskopiske funn (Mayo endoskopisk subscore) og histopatologiske funn analysert [4]. Medianalderen var 64 år, og de vanligste tumortypene var melanom (31 prosent), lungekreft (21 prosent) og nyrecellekarsinom (18 prosent). Anti-PD-1/PD-L1 som monoterapi ble gitt til 65 prosent, kombinasjonsbehandling til 26 prosent.

Fire sentrale observasjoner framkom:

• Endoskopiske funn avviker fra klinisk grad. En tredjedel av pasientene (34 prosent) hadde normal slimhinne ved endoskopi (Mayo 0), men blant disse hadde 88 prosent histologiske tegn på kolitt i biopsier [4]. Det betyr at en pasient med lav CTCAE-grad kan ha betydelig mikroskopisk inflammasjon.
• CTCAE-graden forutsier ikke steroidrefraktær sykdom. I MASCC-oversikten slås det uttrykkelig fast at CTCAE-gradering av diaré ikke var prediktiv for resistens mot førstelinjebehandling med kortikosteroid, mens endoskopiske sår derimot var det [1].
• Kombinasjonsbehandling forutsier et tyngre forløp. I Gent-kohorten hadde pasienter som fikk kombinasjon av anti-CTLA-4 og anti-PD-1/PD-L1 høyere Mayo-skår (p = 0,029) og oftere behov for biologisk behandling (p = 0,011) sammenlignet med monoterapi [4].
• Klinisk respons er høy med riktig opptrapping. Kortikosteroid ga klinisk respons hos 80 prosent av pasientene, og biologisk behandling (infliksimab eller vedolizumab) ga 100 prosent respons hos dem som ble trappet opp [4]. Ingen kolittrelatert død inntraff.

En systematisk oversikt og metaanalyse fra 2022, basert på fase I- til IV-studier, bekrefter insidensmønsteret: anti-PD-1/PD-L1 som monoterapi gir diaré hos omtrent 10 prosent og kolitt hos omtrent 2 prosent av pasientene, mens ipilimumab som monoterapi gir diaré hos 33 prosent og kolitt hos 7 prosent [5]. Kombinasjonen ipilimumab og nivolumab gir diaré hos 21 til 37 prosent og kolitt hos 4 til 8 prosent. Infliksimab og vedolizumab var likeverdig effektive som andrelinjebehandling [5].

Begrensninger

CTCAE-graderingen måler symptomer, ikke inflammasjon. Det er den viktigste enkeltstående begrensningen. En pasient med diaré av grad 1 kan ha uttalt histologisk kolitt, og en pasient med grad 2 kan ha dype sår ved endoskopi. Følgelig må ikke graden i seg selv være det eneste beslutningsgrunnlaget for immunsuppresjon, særlig ikke når symptomene vedvarer til tross for symptomatisk behandling.

Infeksiøs kolitt må alltid utelukkes før diaré tilskrives sjekkpunkthemmeren. Avføringsprøver, inkludert dyrkning for enteropatogener og Clostridioides difficile-toksin, skal tas ved hver nyoppstått diaré hos en pasient som står på immunsjekkpunkthemmer [1, 4]. Hos en immunsupprimert pasient kan infeksjon og immunmediert kolitt forekomme samtidig, og negative avføringsprøver styrker, men beviser ikke, diagnosen.

Graderingen gjelder ikke for pasienter med eksisterende inflammatorisk tarmsykdom, der risikoen for GI-toksisitet er markant økt (omtrent 41 prosent utvikler gastrointestinale bivirkninger) og der det kan være vanskelig å skille mellom oppblussing av IBD og immunmediert kolitt [2]. I denne gruppen bør endoskopi med biopsier utføres tidligere og mer liberalt.

CTCAE fanger heller ikke opp symptomer fra øvre del av GI-kanalen. Isolert gastritt eller duodenitt kan presentere seg som kvalme og oppkast uten diaré, og faller da utenfor kolittgraderingen, selv om mekanismen og behandlingsprinsippene er de samme [1].

Til slutt er baseline individuell. En pasient med kronisk forstoppelse eller ileostomi kan ha en annen avføringsfrekvens ved baseline, noe som gjør grensene basert på antall avføringer vanskelige å anvende bokstavelig. I slike tilfeller må det kliniske helhetsbildet veie tyngre.

Kilder

1. Dougan M, Blidner AG, Choi J m.fl. Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) 2020 clinical practice recommendations for the management of severe gastrointestinal and hepatic toxicities from checkpoint inhibitors. Support Care Cancer 2020. PMID: 32856210
2. Belosic Halle Z, Tomasic V, Biscanin A m.fl. Immune-Mediated Colitis Induced by Immune Checkpoint Inhibitors: Pathophysiology, Clinical Management, and the Emerging Role of Fecal Microbiota Transplantation. Biomedicines 2026. PMID: 41898327
3. Dougan M, Wang Y, Rubio-Tapia A m.fl. AGA Clinical Practice Update on Diagnosis and Management of Immune Checkpoint Inhibitor Colitis and Hepatitis: Expert Review. Gastroenterology 2021. PMID: 33080231
4. Van Holder B, Vereecke J, Ureel N m.fl. Immune Checkpoint-Induced Colitis: A Single-Center Retrospective Cohort Study. J Clin Med 2025. PMID: 41156090
5. Nielsen DL, Juhl CB, Chen IM m.fl. Immune checkpoint Inhibitor-Induced diarrhea and Colitis: Incidence and Management. A systematic review and Meta-analysis. Cancer Treat Rev 2022. PMID: 35917654