Immunrelaterte bivirkninger ved GI-toksisitet - hepatitt

Klinisk bakgrunn

Immunrelatert hepatitt er en av de vanligste immunrelaterte bivirkningene ved behandling med sjekkpunkthemmere, med en samlet insidens for alle grader på omtrent 13 prosent og alvorlig hepatitt (grad 3-4) hos omtrent 6 prosent av de behandlede pasientene [2]. Graderingen av alvorlighetsgraden avgjør tre sammenhengende beslutninger: om sjekkpunkthemmeren skal fortsettes, pauses eller seponeres permanent, og om immunsuppressiv behandling skal igangsettes. Disse beslutningene kan ikke tas på grunnlag av transaminaseverdier alene som absolutte tall, siden de må relateres til laboratoriets øvre normalgrense og deretter oversettes til en CTCAE-grad som styrer håndteringen i henhold til alle gjeldende retningslinjer [1, 2].

Beregning av CTCAE-gradering av immunrelatert hepatitt

Graderingen bygger på Common Terminology Criteria for Adverse Events versjon 5.0 (NCI CTCAE v5.0) og bruker to variabler: den høyeste av ASAT eller ALAT samt totalbilirubin, begge uttrykt som multiplum av øvre normalgrense (× ULN) [2]. To delgrader beregnes hver for seg, og den samlede graden utgjøres av den høyeste av dem.

For transaminaser, der $T = \max(\text{ASAT}, \text{ALAT})$ uttrykt som × ULN:

$$G_T = \begin{cases} 1 & \text{hvis } 1 < T \leq 3 \ 2 & \text{hvis } 3 < T \leq 5 \ 3 & \text{hvis } 5 < T \leq 20 \ 4 & \text{hvis } T > 20 \end{cases}$$

For totalbilirubin, der $B$ uttrykkes som × ULN:

$$G_B = \begin{cases} 1 & \text{hvis } 1 < B \leq 1{,}5 \ 2 & \text{hvis } 1{,}5 < B \leq 3 \ 3 & \text{hvis } 3 < B \leq 10 \ 4 & \text{hvis } B > 10 \end{cases}$$

$$\text{Total grad} = \max(G_T, G_B)$$

CTCAE er et konsensusbasert graderingssystem utviklet av National Cancer Institute og revidert til versjon 5.0 i 2017. Det er ikke en statistisk prediksjonsmodell og har derfor ingen utledningskohort i tradisjonell forstand. Systemet er likevel referansestandarden som alle større onkologiske retningslinjer bruker for å klassifisere immunrelatert levertoksisitet [1, 2].

Tolkning i praksis

Alvorlighetsgraden oversettes direkte til klinisk håndtering i henhold til ASCO-retningslinjen fra 2021 [1]:

Nedtrapping av kortikosteroid bør skje over minst 4-6 uker [1]. Ved manglende respons på kortikosteroider innen 2-3 døgn anbefales tillegg av mykofenolatmofetil eller takrolimus [3]. Refraktære tilfeller kan kreve infliksimab [4].

En forhøyet bilirubingrad som overstiger transaminasegraden bør føre til særskilt oppmerksomhet, siden dette kan tyde på kolestatisk skade eller gallegangspåvirkning snarere enn hepatocellulær immunhepatitt. Da bør bildediagnostikk vurderes for å utelukke gallegangsobstruksjon eller skleroserende kolangitt [2].

Validering og ytelse

Siden CTCAE-gradering er et klassifikasjonssystem og ikke en prediksjonsmodell, finnes det ingen c-statistikk eller kalibrering å redegjøre for. Systemets kliniske pålitelighet kan i stedet vurderes ut fra hvor godt gradene samsvarer med utfall i ulike kohorter og hvor stabile insidensene er på tvers av studier.

I en nasjonal nederlandsk kohort med 2 561 pasienter med avansert melanom, prospektivt registrert mellom 2012 og 2019, var insidensen av hepatitt grad 3-4 1,8 prosent ved PD-1-hemmer, 2,6 prosent ved ipilimumab og 20,7 prosent ved kombinasjonsbehandling med ipilimumab pluss nivolumab [4]. Kombinasjonsbehandling var forbundet med en hazard ratio på 10,66 (95 prosent KI 7,44-15,28) sammenlignet med monoterapi. Hepatitt oppsto uavhengig av levermetastaser og påvirket ikke progresjonsfri eller total overlevelse negativt [4].

I en institusjonsbasert amerikansk kohort med 1 096 pasienter behandlet med sjekkpunkthemmere utviklet 64 (6 prosent) immunrelatert hepatitt, hvorav 24 (3,1 prosent) hadde grad 3 eller høyere [3]. Mediantiden til hepatittdebut var 63 døgn. Kvinnelig kjønn, kombinasjonsbehandling og førstelinjebehandling var assosiert med høyere risiko. Pasienter som utviklet hepatitt hadde lengre total overlevelse enn dem som ikke gjorde det, noe som gjenspeiler at immunrelaterte bivirkninger i seg selv kan være en markør for et sterkere immunologisk respons [3].

I en samlet litteraturanalyse ble insidensen av alvorlig hepatitt anslått til omtrent 6 prosent og mortaliteten som direkte kunne tilskrives hepatitt til inntil 5,2 prosent, med en nedadgående trend etter 2018, trolig som følge av bedre håndteringsstrategier [2].

Begrensninger

Graderingen gjelder bare når hepatitten kan tilskrives sjekkpunkthemmeren etter at andre årsaker er utelukket: viral hepatitt, annen legemiddelutløst leverskade, gallegangsobstruksjon og sykdomsprogresjon i leveren må utelukkes før graden brukes som beslutningsgrunnlag [1, 2].

CTCAE-graderingen gjenspeiler laboratorieverdier på ett tidspunkt og tar ikke hensyn til dynamikken i stigningen eller trenden. En pasient med grad 2 som stiger raskt mot grad 3 kan trenge mer akutt håndtering enn en enkeltmåling viser.

Kombinasjonsbehandling med to sjekkpunkthemmere, framfor alt ipilimumab pluss nivolumab, medfører en risiko for hepatitt grad 3-4 som er omtrent tidoblet sammenlignet med monoterapi [4]. Hos disse pasientene bør terskelen for å pause behandlingen og starte kortikosteroider settes lavere, og monitoreringen være tettere.

Et kolestatisk skademønster, med dominerende stigning i bilirubin og ALP relativt til transaminaser, er mindre typisk for immunhepatitt og bør føre til bildediagnostikk snarere enn utelukkende legemiddelbasert håndtering etter CTCAE-graden [2].

Graderingen er utviklet for voksne pasienter i onkologisk behandling. Bruk hos barn og hos pasienter med eksisterende kronisk leversykdom er underrepresentert i datagrunnlaget, og graderingens evne til å predikere utfall i disse populasjonene er mindre godt studert [2, 3].

Kilder

1. Schneider BJ m.fl. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol 2021. PMID: 34724392
2. Savino A m.fl. Hepatotoxicity in Cancer Immunotherapy: Diagnosis, Management, and Future Perspectives. Cancers 2024. PMID: 39796705
3. Miah A m.fl. Immune checkpoint inhibitor-induced hepatitis injury: risk factors, outcomes, and impact on survival. J Cancer Res Clin Oncol 2023. PMID: 36070148
4. Biewenga M m.fl. Checkpoint inhibitor induced hepatitis and the relation with liver metastasis and outcome in advanced melanoma patients. Hepatol Int 2021. PMID: 33634373