Timespesifikk risiko for neonatal hyperbilirubinemi (Bhutani-nomogram)

Klinisk bakgrunn

Tidlig utskrivning etter fødselen gjør det vanskelig å vurdere hvilke nyfødte som vil utvikle signifikant hyperbilirubinemi. En enkelt bilirubinverdi uten tidskontekst er vanskelig å tolke, fordi bilirubinet stiger med ulik hastighet i løpet av den første leveuken, og en verdi som er normal ved 24 timers alder, kan være høy ved 72 timer. Bhutani-nomogrammet gir en tidsspesifikk referanseramme: ved å plassere en måleverdi på persentilkurver basert på postnatal alder i timer kan man stratifisere risikoen for påfølgende signifikant hyperbilirubinemi og planlegge oppfølgingen deretter. Verktøyet understøtter beslutningen om hvor tett og hvor raskt barnet skal følges opp etter utskrivning, ikke beslutningen om fototerapi skal startes.

Beregning av Bhutani-nomogrammet

Nomogrammet har ingen lukket matematisk formel. Det er et grafisk risikokart der totalt serumbilirubin (TSB, eventuelt transkutant) målt i mg/dL plottes mot postnatal alder i timer på tidsspesifikke persentilkurver. Risikosonen bestemmes av den høyeste persentilkurven verdien når eller overstiger på det aktuelle tidspunktet:

$$\text{Risikosone} = \begin{cases} \text{Lav} & \text{hvis } \text{TSB} < P_{40}(\text{alder}) \ \text{Lav-intermediær} & \text{hvis } P_{40}(\text{alder}) \leq \text{TSB} < P_{75}(\text{alder}) \ \text{Høy-intermediær} & \text{hvis } P_{75}(\text{alder}) \leq \text{TSB} < P_{95}(\text{alder}) \ \text{Høy} & \text{hvis } \text{TSB} \geq P_{95}(\text{alder}) \end{cases}$$

der $P_n(\text{alder})$ betegner den $n$-te persentilen av totalt serumbilirubin for aktuell postnatal alder i timer, utledet fra nomogrammets referansekurver. Nomogrammet gjelder for postnatal alder 12 til 144 timer og bilirubinverdier 0 til 30 mg/dL.

Utledningskohorten besto av 2 840 friske nyfødte med gestasjonsalder ≥35 uker (median 39 uker, median fødselsvekt 3 230 g) ved Pennsylvania Hospital Well Baby Nursery [1]. Barn med positiv direkte Coombs-test (DAT) eller som hadde behov for fototerapi før 60 timers alder, ble ekskludert. Kohorten var etnisk variert, og omtrent 60 % ble ammet. Utfallet som ble modellert, var signifikant hyperbilirubinemi, definert som TSB ≥95. persentil for alder i timer. Ved utskrivning lå 6,1 % av kohorten i høy risikosone (≥95. persentil), 32,1 % i intermediær sone og 61,8 % i lav sone [1].

Tolkning i praksis

Nomogrammet gir fire risikosoner som skal styre oppfølgingsintensiteten etter utskrivning. Det er avgjørende å skille risikosone fra behandlingsindikasjon: en verdi i høy risikosone innebærer ikke i seg selv at fototerapi skal startes, men angir sannsynligheten for at bilirubinet vil stige til nivåer som krever intervensjon. Behandlingsbeslutninger tas mot separate tidsspesifikke grenser for fototerapi, for eksempel de som gis av American Academy of Pediatrics (AAP).

En pasient som viser lav risiko ved 24 timers alder, kan fortsatt ligge i høy risikosone ved 72 timer hvis bilirubinet stiger raskere enn forventet. Nomogrammet er derfor et screeningverktøy ved ett tidspunkt og bør kombineres med vurdering av kliniske risikofaktorer og, ved behov, gjentatte målinger.

Validering og ytelse

Den største eksterne evalueringen av Bhutani-nomogrammet som del av et universelt screeningprogram ble gjennomført i Kaiser Permanente Northern California [2]. I en retrospektiv kohort på 358 086 barn født 1995 til 2007 (gestasjonsalder ≥35 uker, fødselsvekt ≥2 000 g) ved 11 sykehus ble insidensen av TSB over AAPs grense for utskiftningstransfusjon redusert med 62 % etter innføring av universell bilirubinscreening med nomogrambasert risikostratifisering (0,45 % til 0,17 %, P < 0,001). Insidensen av TSB 25 til 30 mg/dL ble redusert med 74 % (0,12 % til 0,031 %). Justert oddsrate for å utvikle TSB over grensen for utskiftningstransfusjon var 0,28 (95 % KI 0,20 til 0,40) ved serumbasert screening og 0,28 (95 % KI 0,19 til 0,42) ved transkutan screening, noe som viser at begge metodene presterte likeverdig [2]. Andelen som fikk fototerapi, økte imidlertid fra 4,2 % til 9,1 %, noe som gjenspeiler at flere barn ble identifisert og behandlet i tide.

En systematisk oversikt og metaanalyse av 14 studier fant at TSB-nomogrammer og transkutane nomogrammer hadde likeverdig prediktiv evne for signifikant hyperbilirubinemi [3]. Transkutan bilirubinmåling kan dermed brukes ved plotting i nomogrammet, med det forbehold at høye verdier bør bekreftes med serumanalyse.

Flere eksterne valideringer i asiatiske populasjoner har vist at Bhutani-nomogrammet beholder god diskriminasjon, men med noe lavere ytelse enn populasjonsspesifikke nomogrammer. Det gjenspeiler trolig forskjeller i bilirubinkinetikk og forekomst av hemolytisk sykdom mellom populasjoner [4].

Falskt negative resultater er dokumentert i studier av barn som er reinnlagt for hyperbilirubinemi til tross for lav risikosone ved utskrivning [5,6]. I en retrospektiv studie av drøyt 6 000 nyfødte ble 28 barn reinnlagt for TSB >17 mg/dL, og nesten halvparten av disse hadde hatt en verdi ved utskrivning i lav eller lav-intermediær risikosone [5]. En israelsk studie av over 25 000 nyfødte fant at en tredjedel av reinnleggelsene hadde et falskt negativt screeningresultat, og flertallet av disse lå i den lav-intermediære sonen [6]. Kliniske risikofaktorer var vanlige blant disse barna.

Begrensninger

Nomogrammet gjelder bare for barn med gestasjonsalder ≥35 uker og er utledet fra en kohort av friske, DAT-negative nyfødte med overveiende normal fødselsvekt. Det må ikke brukes for premature under 35 uker, barn med kjent hemolyse eller barn som allerede får fototerapi.

Nomogrammet tar ikke hensyn til kliniske risikofaktorer som blodtypeinkompatibilitet, G6PD-mangel, ikke-optimal amming, kefalhematom, signifikant hemangiom eller sepsis. Disse kan drive bilirubinet oppover uavhengig av utgangspunktet og bør inngå i den samlede vurderingen.

Falskt negative resultater, særlig i den intermediære sonen, er en kjent svakhet. En verdi i lav risikosone utelukker ikke signifikant hyperbilirubinemi senere i løpet av den første uken, og universell oppfølging etter utskrivning anbefales uavhengig av risikosone [5,6].

Til slutt er en verdi i høy risikosone ikke en behandlingsindikasjon. Behandlingsbeslutninger tas mot tidsspesifikke grenser for fototerapi, og nomogrammets oppgave er å styre oppfølgingsintensiteten og tidspunktet for neste bilirubinkontroll.

Kilder

1. Bhutani VK, Johnson L, Sivieri EM. Predictive ability of a predischarge hour-specific serum bilirubin for subsequent significant hyperbilirubinemia in healthy term and near-term newborns. Pediatrics 1999;103(1):6-14. PMID: 9917432
2. Kuzniewicz MW, Escobar GJ, Newman TB. Impact of universal bilirubin screening on severe hyperbilirubinemia and phototherapy use. Pediatrics 2009;124(4):1031-9. PMID: 19786442
3. Yu ZB, Han SP, Chen C. Bilirubin nomograms for identification of neonatal hyperbilirubinemia in healthy term and late-preterm infants: a systematic review and meta-analysis. World J Pediatr 2014;10(3):211-8. PMID: 25124971
4. Tantiprabha W, Tiyaprasertkul W. Transcutaneous bilirubin nomogram for the first 144 hours in Thai neonates. J Matern Fetal Neonatal Med 2020;33(10):1688-94. PMID: 30235964
5. Slaughter J, Annibale D, Suresh G. False-negative results of pre-discharge neonatal bilirubin screening to predict severe hyperbilirubinemia: a need for caution. Eur J Pediatr 2009;168(12):1461-6. PMID: 19255782
6. Bromiker R, Bin-Nun A, Schimmel MS, Hammerman C, Kaplan M. Neonatal hyperbilirubinemia in the low-intermediate-risk category on the bilirubin nomogram. Pediatrics 2012;130(3):e470-5. PMID: 22926183