Hematopoietic Cell Transplantation-specific Comorbidity Index (HCT-CI)

Klinisk bakgrunn

Beslutningen om allogen hematopoietisk celletransplantasjon (HCT) krever en strukturert vurdering av pasientens fysiologiske reserve. Alder og performance status er nødvendige, men utilstrekkelige mål: to pasienter i samme aldersdekade og med samme Karnofsky-skår kan ha radikalt ulik toleranse for kondisjonering, avhengig av organfunksjon og komorbiditetsbyrde. Instrumentet skal kvantifisere denne byrden og dermed veilede valget av kondisjoneringsintensitet og anslå risikoen for ikke-residivrelatert mortalitet (nonrelapse mortality, NRM).

HCT-CI ble utviklet for å erstatte det generelle Charlson-komorbiditetsindekset, som nok korrelerte med utfall etter HCT, men fanget opp altfor få pasienter med skår over null og manglet HCT-spesifikke definisjoner av organdysfunksjon. I utledningskohorten ble det identifisert komorbiditet hos bare 12 prosent av pasientene med Charlson-indekset, sammenliknet med 62 prosent med HCT-CI [1].

Beregning av HCT-CI

HCT-CI er en sum av vektede komorbiditeter, der hver komorbiditet tilordnes 1, 2 eller 3 poeng ut fra sin prognostiske betydning for NRM:

$$\text{HCT-CI} = \sum_{i=1}^{n} w_i$$

der $w_i$ er vekten for komorbiditet $i$. Vektene er:

• 1 poeng: arytmi, hjertesykdom, inflammatorisk tarmsykdom, diabetes, cerebrovaskulær sykdom, psykisk lidelse, lett leversykdom, fedme, infeksjon
• 2 poeng: revmatologisk sykdom, ulcussykdom, moderat nyresykdom, moderat lungesykdom
• 3 poeng: tidligere solid tumor, klaffesykdom, alvorlig lungesykdom, moderat eller alvorlig leversykdom

Risikogrupper: lav (0), intermediær (1 til 2), høy ($\geq 3$).

Utledningskohorten besto av 1 055 pasienter som gjennomgikk allogen HCT ved Fred Hutchinson Cancer Research Center i Seattle mellom 1997 og 2003 [1]. Kohorten ble delt tilfeldig i et treningssett og et valideringssett. Vektene ble utledet fra Cox proporsjonale hasardmodeller for NRM i treningssettet og bekreftet i valideringssettet. Flertallet av pasientene hadde fått myeloablativ kondisjonering. Det primære utfallsmålet var NRM, og sekundært totaloverlevelse.

Tolkning i praksis

I den prospektive CIBMTR-valideringen var NRM etter 1 år henholdsvis 17, 21 og 26 prosent for skår 0, 1 til 2 og $\geq 3$, og tilsvarende totaloverlevelse etter 3 år var henholdsvis 54, 47 og 38 prosent [3].

Skåren tolkes alltid sammen med alder og med den sykdomsspesifikke risikoen, ikke isolert. Sorror og medarbeidere har også publisert en sammensatt indeks der alder legges til komorbiditetsskåren, fordi alder bidrar uavhengig til NRM, og i praksis er det kombinasjonen av høy komorbiditetsbyrde og høy alder som i størst grad flytter beslutningen mot redusert intensitet. En høy skår er videre ikke i seg selv en kontraindikasjon: den identifiserer hvilke organsystemer som bør optimaliseres før transplantasjonen, for eksempel infeksjonsfokus, glykemisk kontroll eller lungefunksjon.

Validering og ytelse

Utledningsstudien rapporterte en c-statistikk på 0,661 for HCT-CI mot 0,561 for Charlson-indekset (P < 0,001), med likelihood ratios på henholdsvis 23,7 og 7,1 [1].

Prospektiv CIBMTR-validering (8 115 pasienter med allogen HCT, 2007 til 2009, samtlige amerikanske transplantasjonssentre som rapporterer til CIBMTR) bekreftet at økende HCT-CI var uavhengig assosiert med både NRM og totalmortalitet (P < 0,0001) [3]. Skår $\geq 3$ var konsekvent assosiert med forhøyet risiko i alle undergrupper, uavhengig av diagnose, alder og kondisjoneringsintensitet. Reliabiliteten mellom vurderere ble undersøkt med vektet kappa ved tre sentre og viste god samsvar.

Ekstern validering ved ikke-myeloablativ kondisjonering (287 pasienter, Stanford, TLI/ATG-regime, 2008 til 2014) fant at HCT-CI var assosiert med totalmortalitet (justert HR 1,17 per poengtrinn; 95 prosent KI 1,04 til 1,31), men ikke signifikant med NRM [2]. Dette kan forklares av den lave NRM-forekomsten i dette spesifikke regimet (5,9 prosent etter 1 år). Diabetes og tidligere solid tumor var de enkeltkomorbiditetene som best predikerte mortalitet i denne kohorten.

Sammenliknende studie mot Simplified Comorbidity Index (SCI) (573 pasienter, Memorial Sloan Kettering, CD34-selekterte allografter, myeloablativ kondisjonering, 2008 til 2018) viste at bare fire komorbiditeter (lungesykdom, moderat eller alvorlig leversykdom, hjertesykdom og nyredysfunksjon) samt alder >60 år var uavhengige prediktorer for NRM [4]. SCI oppnådde en AUC for NRM etter 1 år på 70,3 i utviklingskohorten og 72,0 i en ekstern valideringskohort, mot henholdsvis 61,7 og 65,7 for HCT-CI. Av særlig interesse er det at ingen pasient i MSKCC-kohorten oppfylte nyredefinisjonen i HCT-CI (kreatinin >2 mg/dL), til tross for at 5 prosent hadde eGFR under 60 mL/min/1,73 m². Det tyder på at nyrekriteriet i HCT-CI er for grovt for moderne pasientkohorter.

Begrensninger

HCT-CI ble utledet fra en kohort transplantert mellom 1997 og 2003, før kondisjonering med redusert intensitet ble etablert som standard for eldre og komorbide pasienter, og før moderne regimer for GVHD-profylakse med for eksempel posttransplantasjonssyklofosfamid. Støttebehandling og transplantasjonsmetoder har utviklet seg siden den gang, og det kan påvirke den prognostiske vekten til enkelte komorbiditeter.

Nyredefinisjonen (kreatinin >2 mg/dL) er foreldet. I moderne kohorter oppfyller få pasienter dette kriteriet, samtidig som moderat nedsatt nyrefunksjon (eGFR 60 til 89 mL/min/1,73 m²) har vist seg å være uavhengig assosiert med NRM [4]. Det innebærer at HCT-CI systematisk undervurderer nyrerelatert risiko.

Ulcussykdom vektes til 2 poeng, men peptisk ulcus har mistet mye av sin prognostiske betydning med moderne syrehemmende behandling. I MSKCC-kohorten var ulcus ikke assosiert med NRM [4].

Instrumentet er ikke validert for pediatriske pasienter uten modifisering. En tilpasning av HCT-CI-definisjonene for barn, ungdom og unge voksne er publisert, men de opprinnelige vektene kan ikke overføres direkte til denne populasjonen.

HCT-CI predikerer NRM og totalmortalitet, men ikke residivrisiko. Beslutninger om transplantasjon og kondisjoneringsintensitet må også ta hensyn til sykdomsspesifikk risiko, donortype og GVHD-profylakse.

Kilder

1. Sorror ML, Maris MB, Storb R m.fl. Hematopoietic cell transplantation (HCT)-specific comorbidity index: a new tool for risk assessment before allogeneic HCT. Blood 2005;106(8):2912-9. PMID: 15994282
2. Veeraputhiran M, Yang L, Sundaram V m.fl. Validation of the Hematopoietic Cell Transplantation-Specific Comorbidity Index in Nonmyeloablative Allogeneic Stem Cell Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2017;23(10):1744-1748. PMID: 28668491
3. Sorror ML, Logan BR, Zhu X m.fl. Prospective Validation of the Predictive Power of the Hematopoietic Cell Transplantation Comorbidity Index: A Center for International Blood and Marrow Transplant Research Study. Biol Blood Marrow Transplant 2015;21(8):1479-1487. PMID: 25862591
4. Shouval R, Fein JA, Cho C m.fl. The Simplified Comorbidity Index: a new tool for prediction of nonrelapse mortality in allo-HCT. Blood Adv 2022;6(5):1525-1535. PMID: 34507354