Genetically Inspired Prognostic Scoring System (GIPSS) for primær myelofibrose (PMF)

Klinisk bakgrunn

Primær myelofibrose (PMF) er en myeloproliferativ neoplasi med uttalt heterogen prognose, der medianoverlevelsen kan variere fra under to år til over tjue år. Den sentrale behandlingsbeslutningen gjelder om pasienten skal tilbys allogen stamcelletransplantasjon, som er den eneste potensielt kurative behandlingen, men som medfører betydelig transplantasjonsrelatert morbiditet og mortalitet. Beslutningen krever en individuell avveining mellom sykdomsrelatert risiko og transplantasjonsrisiko.

Flere prognostiske modeller er utviklet for å støtte denne beslutningen. IPSS og DIPSS bygger utelukkende på kliniske og laboratoriemessige variabler, mens MIPSS70 og MIPSS70-plus integrerer mutasjonsdata og karyotype. GIPSS (Genetically Inspired Prognostic Scoring System) fyller en spesifikk nisje: det er det eneste etablerte systemet som anslår overlevelse utelukkende ut fra genetiske markører, uten kliniske variabler. Det er særlig nyttig når kliniske data er ufullstendige, eller når man vil unngå subjektive vurderinger av konstitusjonelle symptomer, men det krever at både margcytogenetikk og mutasjonsanalyse (NGS) er tilgjengelig [1, 2].

Beregning av GIPSS

GIPSS bygger på seks genetiske variabler som i multivariabel analyse ble identifisert som uavhengige prediktorer for dårligere overlevelse. Poengsummen beregnes slik:

$$\text{GIPSS} = \text{Karyotype}$${\text{VHR}=2,,\text{ugunstig}=1,,\text{gunstig}=0} + \text{Fravær av type 1/type 1-lignende CALR} + \text{ASXL1}{\text{mutert}=1} + \text{SRSF2}{\text{mutert}=1} + \text{U2AF1 Q157}{\text{mutert}=1}

Totalpoengsummen går fra 0 til 6 og deler pasientene inn i fire risikogrupper: lav (0 poeng), intermediær-1 (1 poeng), intermediær-2 (2 poeng) og høy (≥3 poeng).

Derivasjonskohorten besto av 641 pasienter med PMF som var informative for både cytogenetikk og mutasjonsstatus, rekruttert fra Mayo Clinic, Rochester, USA (n = 488) og University of Florence, Italia (n = 153) [1]. Medianalderen var 63 år, og 64 prosent var menn. Fordelingen av drivermutasjoner var 57 prosent JAK2, 19 prosent type 1/lignende CALR, 5 prosent type 2/lignende CALR, 7 prosent MPL og 12 prosent trippelnegativ. Cytogenetisk risikofordeling etter det reviderte trenivåsystemet var gunstig hos 78 prosent, ugunstig hos 15 prosent og svært høy risiko (VHR) hos 7 prosent. Mutasjonsfrekvensene var 38 prosent for ASXL1, 14 prosent for SRSF2 og 8 prosent for U2AF1 Q157. EZH2 og IDH1/2 ble ikke inkludert i modellen, siden de ikke beholdt signifikans i multivariabel analyse [1].

Hasardratioene som lå til grunn for poengsettingen, var: VHR-karyotype HR 3,1 (95 prosent KI 2,1 til 4,3), ugunstig karyotype HR 2,1 (1,6 til 2,7), fravær av type 1/lignende CALR-mutasjon HR 2,1 (1,6 til 2,9), ASXL1 HR 1,8 (1,5 til 2,3), SRSF2 HR 2,4 (1,9 til 3,2) og U2AF1 Q157 HR 2,4 (1,7 til 3,3) [1].

Tolkning i praksis

Risikogruppene i derivasjonskohorten korrelerte med klart differensiert overlevelse [1]:

De oppdaterte anbefalingene fra EBMT/ELN fra 2024 angir at pasienter med DIPSS intermediær-2 eller høy risiko, eller høy risiko etter MIPSS70/MIPSS70-plus, bør vurderes for allogen stamcelletransplantasjon [3]. GIPSS nevnes ikke uttrykkelig i disse anbefalingene som primært beslutningsgrunnlag for transplantasjon, men modellen kan brukes som supplerende risikostratifisering, særlig når kliniske variabler mangler. En ekstern validering viste at pasienter som ble klassifisert som intermediær-2 eller høy risiko etter GIPSS og gjennomgikk allogen transplantasjon, hadde bedret overlevelse sammenlignet med dem som ikke ble transplantert [4].

GIPSS besvarer spørsmålet om prognose og om tidspunkt for henvisning til transplantasjonsvurdering, ikke spørsmålet om symptomrettet behandling. Indikasjonen for JAK-hemmer styres av symptombyrde og splenomegali, og en pasient i lav risikogruppe kan ha uttalte plager som skal behandles, mens en pasient i høy risikogruppe kan være nærmest symptomfri. Risikovurderingen er dessuten et øyeblikksbilde: ved klinisk forverring, nye cytopenier eller mistanke om progresjon bør både cytogenetikk og mutasjonsstatus vurderes på nytt, og en klinisk modell som DIPSS brukes parallelt fordi den fanger opp endringer over tid.

Validering og ytelse

GIPSS ble validert internt i derivasjonsstudien med bootstrap-resampling (100 iterasjoner), der konfidensintervallene for hasardratioene mellom risikogruppene holdt seg stabile [1]. Modellen ble også brukt separat på Mayo- og Florence-kohortene og på pasienter ≤70 år (transplantasjonsalder), med opprettholdt risikodiskriminering. I den italienske kohorten kunne det imidlertid ikke påvises noen signifikant forskjell mellom lav og intermediær-1 risiko, noe som ble tilskrevet et for lite utvalg (n = 153) [1].

Sammenligning med andre modeller ble gjort med Akaikes informasjonskriterium (AIC) og ROC-analyse for prediksjon av 10-års mortalitet. GIPSS presterte på linje med MIPSS70-plus og bedre enn DIPSS [1].

En ekstern validering ble utført ved Moffitt Cancer Center på 266 molekylært annoterte pasienter med myelofibrose [4]. GIPSS differensierte signifikant mellom de fire risikogruppene. I denne kohorten ble det identifisert en gruppe på 39 pasienter der GIPSS og DIPSS avvek fra hverandre med ≥2 risikogrupper. Pasienter som ble oppgradert av GIPSS (genetisk høyrisiko) hadde dårligere leukemifri overlevelse enn de som ble oppgradert av DIPSS (klinisk høyrisiko), noe som taler for at GIPSS bærer prognostisk informasjon som DIPSS ikke fanger opp [4]. Denne studien viste også at GIPSS fungerer for både primær og sekundær myelofibrose, til tross for at modellen opprinnelig ble utledet for PMF [4].

I en asiatisk kohort fra National Taiwan University Hospital ble GIPSS validert sammen med flere andre skåringssystemer [5]. GIPSS viste bedre risikostratifisering med sammenlignbar C-indeks, men lavere AIC- og BIC-verdier enn andre modeller, noe som indikerer bedre modelltilpasning. Samsvaret mellom de ulike skåringssystemene var generelt lavt (Cohens κ < 0,4), noe som understreker at modellene ikke er utbyttbare [5].

Begrensninger

GIPSS bruker utelukkende genetiske variabler og mangler dermed kliniske og laboratoriemessige parametre som anemi, trombocytopeni, sirkulerende blaster og konstitusjonelle symptomer. Dette er både styrken og begrensningen til modellen. En pasient med gunstig genetikk, men uttalt cytopeni eller høy blastandel, kan bli underestimert av GIPSS. Omvendt kan risikoen bli overestimert hos en pasient med ugunstig genetikk, men god klinisk status. I klinisk praksis bør GIPSS derfor ikke brukes som eneste grunnlag for transplantasjonsbeslutninger, men heller som supplement til DIPSS eller MIPSS70 når disse dataene er tilgjengelige [2, 3].

Modellen krever tilgang til både margcytogenetikk og NGS-panel. Benmargsaspirasjon mislykkes ofte ved PMF på grunn av fibrose ("dry tap"), noe som kan vanskeliggjøre karyotypebestemmelse. Perifert blod kan brukes til mutasjonsanalyse, men ikke alltid til cytogenetikk, og dette kan begrense anvendbarheten [2].

TP53-mutasjoner, som forekommer hos omkring 5 prosent av pasienter med myelofibrose og er assosiert med dårligere overlevelse, inngår ikke i GIPSS [5]. Pasienter med TP53-mutasjon kan dermed få undervurdert risiko, særlig dersom de mangler de mutasjonene som GIPSS inkluderer.

GIPSS ble utledet for PMF, men den eksterne valideringen fra Moffitt viste at modellen også presterer godt for sekundær myelofibrose [4]. Dette bør likevel tolkes med forsiktighet, siden derivasjonskohorten bare omfattet PMF.

EZH2- og IDH1/2-mutasjoner ble vurdert, men ikke inkludert i modellen på grunn av manglende uavhengig prognostisk signifikans i multivariabel analyse [1]. Dette kan være en konsekvens av lav frekvens (henholdsvis 7 og 4 prosent) og dermed begrenset statistisk styrke, snarere enn at mutasjonene mangler biologisk betydning.

Kilder

1. Tefferi A, Guglielmelli P, Lasho TL, m.fl. GIPSS: genetically inspired prognostic scoring system for primary myelofibrosis. Leukemia 2018;32(7):1631-42. PMID: 29654267
2. Duminuco A, Nardo A, Giuffrida G, m.fl. Myelofibrosis and Survival Prognostic Models: A Journey between Past and Future. J Clin Med 2023;12(6):2188. PMID: 36983189
3. Kröger N, Bacigalupo A, Barbui T, m.fl. Indication and management of allogeneic haematopoietic stem-cell transplantation in myelofibrosis: updated recommendations by the EBMT/ELN International Working Group. Lancet Haematol 2024;11(1):e62-e74. PMID: 38061384
4. Kuykendall AT, Talati C, Padron E, m.fl. Genetically inspired prognostic scoring system (GIPSS) outperforms dynamic international prognostic scoring system (DIPSS) in myelofibrosis patients. Am J Hematol 2019;94(1):87-92. PMID: 30390311
5. Chang YS, Wang YH, Wei CH, m.fl. Comprehensive Characterization of Overt Myelofibrosis in an Asian Cohort: Phenotype, Mutation Landscape and Discordance Among Scoring Systems. Hematol Oncol 2025;43(1):e70040. PMID: 39853812