Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires (GELF)-kriterier

Klinisk bakgrunn

Follikulært lymfom er et indolent B-cellelymfom med langsom progresjon, men med uhelbredelig karakter. Ved nydiagnostisert, symptomfritt stadium II-IV står klinikeren overfor valget mellom umiddelbar systemisk behandling og avventende observasjon (watch-and-wait). Beslutningen er vanskelig fordi pasienten ofte føler seg frisk, men bærer på en malign sykdom med kjent risiko for transformasjon til en mer aggressiv fenotype, og behandling i tidlig fase har ikke vist forlenget overlevelse i randomiserte studier [1,3].

GELF-kriteriene ble utarbeidet av den franske studiegruppen Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires nettopp for å skape en reproduserbar grenseverdi for denne beslutningen. Uten standardiserte kriterier blir vurderingen subjektiv og varierer mellom klinikere, noe som påvirker både håndtering og tolkning av studieresultater. Kriteriene har overlevd rituksimab-perioden og brukes fortsatt både i kliniske studier og i internasjonale retningslinjer for å definere hvilke pasienter som rimeligvis kan observeres, og hvilke som bør behandles umiddelbart [2,3].

Beregning av GELF-kriteriene

GELF-kriteriene består av åtte dikotome variabler, der ett enkelt oppfylt kriterium definerer høy tumorbyrde:

1. Nodal eller ekstranodal tumormasse >7 cm i diameter
2. Tre eller flere nodale lokalisasjoner, hver >3 cm i diameter
3. Systemiske (B-)symptomer
4. Symptomgivende eller organtruende splenomegali
5. Kompresjonssyndrom (ureter, orbital, gastrointestinal, med flere)
6. Ascites eller pleuravæske
7. Leukemisk fase (>5,0 × 10⁹/L sirkulerende lymfomceller)
8. Cytopeni (ANC <1,0 × 10⁹/L eller trombocytter <100 × 10⁹/L) forårsaket av lymfomet

Formelt uttrykt:

$$\text{Høy tumorbyrde} = \mathbb{1}\left[\bigvee_{i=1}^{8} C_i\right]$$

der $C_i$ representerer det enkelte kriteriet og $\bigvee$ betegner logisk "eller". Når ingen kriterier er oppfylt, klassifiseres pasienten som lav tumorbyrde.

Utledningskohorten besto av 193 pasienter med nydiagnostisert follikulært lymfom (grad 1-3a) og lav tumorbyrde, definert som fravær av samtlige GELF-kriterier. Pasientene ble rekruttert av GELF og randomisert til tre armer: ingen initial behandling (n=66), prednimustin (n=64) eller interferon alfa (n=63) [1]. Medianalderen var omkring 55 år, og pasientene ble fulgt i median 45 måneder. De primære utfallsmålene var tid uten behandling og totaloverlevelse, og studien viste at utsatt behandling ikke påvirket 5-årsoverlevelsen negativt (78% i observasjonsarmen sammenliknet med henholdsvis 70% og 84% i behandlingsarmene). Pasienter som progredierte innen ett år, hadde derimot signifikant kortere overlevelse (median 48 måneder) [1].

Tolkning i praksis

GELF-kriteriene er ikke en risikostratifisering i tradisjonell forstand, med poengtrinn og sannsynlighetsberegning. De er en binær beslutningsstøtte: pasienten har enten høy eller lav tumorbyrde, og beslutningen blir dermed enten å starte systemisk behandling eller å følge pasienten med avventende observasjon.

Ved lav tumorbyrde bør kontrollene omfatte klinisk undersøkelse, blodstatus og bildediagnostikk hver tredje til sjette måned i starten, med forlengede intervaller dersom sykdommen holder seg stabil. Pasient og lege bør være enige om hva som skal utløse behandlingsstart: vanligvis klinisk progresjon, nyoppståtte B-symptomer eller organpåvirkning, men også pasientens egen uro kan være grunn til å gå over til aktiv behandling [3].

Vurderingen forutsetter at utredningen er fullstendig: histologi med gradering, CT eller PET-CT av hals, thorax, abdomen og bekken, blodstatus med differensialtelling, LD og beinmargsvurdering der det er indisert. Flere av kriteriene (effusjoner, kompresjon, organtruende splenomegali) kan bare fanges opp dersom bildediagnostikken dekker disse områdene, og de skal dokumenteres eksplisitt i journalen slik at senere kontroller kan sammenliknes.

Validering og ytelse

GELF-kriteriene mangler c-statistikk eller kalibreringsmål i tradisjonell forstand, fordi de ikke er en prediksjonsmodell, men en definitorisk terskel. Selve utledningsstudien viste at pasienter med lav tumorbyrde etter GELF-kriteriene kunne observeres trygt uten tap av overlevelse [1].

I rituksimab-perioden inkluderte Ardeshna og medarbeidere 379 pasienter med lav tumorbyrde etter GELF-liknende kriterier i en randomisert fase 3-studie, og viste at rituksimab monoterapi forlenger tiden til neste behandling signifikant sammenliknet med watch-and-wait (88% mot 46% behandlingsfrie ved 3 år, HR 0,21; p<0,001), men uten påvist overlevelsesgevinst [3]. Dette bekrefter at GELF-kriteriene identifiserer en pasientgruppe der umiddelbar behandling ikke er nødvendig for overlevelsen.

En retrospektiv kohortstudie fra Mayo Clinic og University of Iowa identifiserte 401 pasienter med follikulært lymfom grad 1-3a som initialt ble håndtert med watch-and-wait mellom 2002 og 2015 [2]. Ved median oppfølging på 8 år hadde 54% av pasientene oppfylt minst ett behandlingskriterium etter GELF, BNLI eller GITMO ved diagnose. De pasientene som oppfylte minst ett kriterium, hadde ikke høyere frekvens av behandlingsstart (44% mot 42% ved 5 år) eller lymfomrelatert død (6% mot 7% ved 10 år) enn de som ikke oppfylte noe kriterium [2]. Ved 10 år var totaloverlevelsen i hele watch-and-wait-kohorten 73% (95% KI 68 til 80). Studien har imidlertid en viktig begrensning: ikke alle GELF-komponenter var prospektivt registrert, særlig manglet kompresjonssyndrom, effusjoner og organtruende affeksjon i databasen, noe som gjør vurderingen konservativ [2].

Begrensninger

GELF-kriteriene ble utviklet i perioden før rituksimab, da behandlingsalternativene var alkylerende cytostatika eller interferon med betydelig toksisitet. Terskelverdiene for tumorstørrelse (>7 cm og >3 cm) ble valgt ut fra klinisk konvensjon og datidens bildediagnostikk, ikke ut fra en optimalisert prediksjonsmodell. Kriteriene er aldri validert mot et individuelt prognostisk utfall i form av c-statistikk eller kalibrering, og noen ekstern validering av tersklene som sådanne er ikke publisert [2].

Kriteriene gjelder bare ved nydiagnostisert, symptomfritt follikulært lymfom. Ved residiv, etter tidligere behandling, eller ved histologisk transformasjon til diffust storcellet B-cellelymfom er GELF-kriteriene ikke anvendbare, og beslutningen om behandling baseres på andre faktorer. Ved follikulært lymfom grad 3b, som har et mer aggressivt klinisk forløp, bør watch-and-wait ikke vurderes, og GELF-kriteriene skal ikke brukes for å begrunne at man avstår fra behandling.

Den vanligste feilbruken er å behandle kriteriene som en poengskala, der flere oppfylte kriterier skulle bety høyere risiko. Det er feil: ett kriterium er nok, og antallet oppfylte kriterier gir ingen ytterligere prognostisk informasjon. En annen fallgruve er å låse seg til kriterienes størrelsesterskler når pasienten har symptomer av annen årsak, for eksempel smerte fra en lymfeknute som ikke oppfyller målene: klinisk vurdering skal veie tyngre enn kriteriene i det enkelte tilfellet.

Kriteriene er heller ikke et mål på biologisk risiko. De sier ingenting om prognosen etter at behandlingen er startet, og de erstatter ikke prognostiske indekser som FLIPI. En pasient kan ha lav tumorbyrde etter GELF og samtidig en høy FLIPI-skår; de to verktøyene besvarer ulike spørsmål, henholdsvis når behandling skal starte og hvordan forløpet forventes å bli.

Kilder

1. Brice P, Bastion Y, Lepage E, m.fl. Comparison in low-tumor-burden follicular lymphomas between an initial no-treatment policy, prednimustine, or interferon alfa: a randomized study from the Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires. J Clin Oncol 1997;15(3):1110-7. PMID: 9060552
2. Khurana A, Mwangi R, Ansell SM, m.fl. Patterns of therapy initiation during the first decade for patients with follicular lymphoma who were observed at diagnosis in the rituximab era. Blood Cancer J 2021;11(7):115. PMID: 34274939
3. Ardeshna KM, Qian W, Smith P, m.fl. Rituximab versus a watch-and-wait approach in patients with advanced-stage, asymptomatic, non-bulky follicular lymphoma: an open-label randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2014;15(4):424-35. PMID: 24602760