Klinisk bakgrunn
Fomepizol (4-metylpyrazol) er en kompetitiv hemmer av alkoholdehydrogenase (ADH) med over 8000 ganger høyere affinitet for enzymet enn etanol [4]. Rollen til legemidlet er å blokkere metabolismen av metanol og etylenglykol til de toksiske metabolittene, henholdsvis maursyre og glykolat samt oksalat. Uten denne blokaden utvikles acidose med økt aniongap, organskade og død. Beslutningen om å gi antidot må ofte tas før plasmakonsentrasjonen av den toksiske alkoholen er fastslått, på grunnlag av acidose med økt aniongap og osmolalt gap, og dosen må opprettholdes i opptil flere døgn til morsubstansen er eliminert. Doseringen er vektbasert og kompliseres av at fomepizol induserer sin egen metabolisme via cytokrom P450, noe som krever en doseøkning etter omkring 48 timer.
Beregning av fomepizoldosering
Dosen er en funksjon av kroppsvekt og fasen i behandlingsforløpet:
Under intermitterende hemodialyse gis fomepizol hver 4. time i stedet for hver 12., fordi dialysen øker eliminasjonen markant. Alternativt kan det gis kontinuerlig infusjon med 1 mg/kg/time under dialyse [4].
Økningen til 15 mg/kg etter 48 timer begrunnes med autoinduksjon: fomepizol induserer cytokrom P450 2E1, noe som øker legemidlets egen eliminasjon. Hos friske forsøkspersoner økte eliminasjonshastigheten fra i gjennomsnitt 3 µmol/L/h etter første dose til 14 µmol/L/h etter 72 timer, og etter 96 timer gikk kinetikken over til første ordens kinetikk med en halveringstid på 1,5 til 2 timer [3]. Uten doseøkning risikerer plasmakonsentrasjonen å falle under den terapeutiske terskelen på 10 µmol/L.
Grunnlaget utgjøres av to prospektive multisenterstudier fra Methylpyrazole for Toxic Alcohols Study Group. Den første, publisert i 1999, inkluderte 19 pasienter med etylenglykolforgiftning (plasmaetylenglykol ≥20 mg/dl) [1]. Den andre, publisert i 2001, inkluderte 11 pasienter med metanolforgiftning [2]. I begge studiene ble fomepizol gitt intravenøst etter doseringsskjemaet som er beskrevet over, og behandlingen fortsatte til plasmakonsentrasjonen av den toksiske alkoholen var under 20 mg/dl. Utfallene var syre-basestatus, nyrefunksjon og synsfunksjon, samt hemming av dannelsen av toksiske metabolitter.
Tolkning i praksis
| Situasjon | Tiltak |
|---|---|
| Mistenkt eller bekreftet forgiftning med metanol eller etylenglykol | Gi ladningsdose 15 mg/kg intravenøst umiddelbart. Ikke avvent bekreftende alkoholkonsentrasjon dersom kliniske funn taler for forgiftning. |
| Etter ladningsdose | Fortsett med 10 mg/kg hver 12. time i 4 doser (48 timer). |
| Etter 48 timer | Øk til 15 mg/kg hver 12. time på grunn av autoinduksjon. |
| Under intermitterende hemodialyse | Gi dose hver 4. time (eller 1 mg/kg/time som kontinuerlig infusjon). |
| Avslutning | Avslutt når plasmakonsentrasjonen av den toksiske alkoholen er under 20 mg/dl (etylenglykol) og under 20 mg/dl (metanol), og aniongapet er normalisert. |
Behandlingen skal startes på klinisk grunnlag og ikke avvente laboratoriebekreftelse. Fravær av symptomer tidlig etter inntak utelukker ikke en toksisk dose, fordi metabolittene først dannes etter flere timer [4].
Fomepizol er ett av flere tiltak og erstatter ikke de øvrige. Ved metanolforgiftning gis folinsyre eller folsyre som tillegg for å øke nedbrytningen av maursyre, og ved uttalt acidose gis bikarbonat. Ved mistanke om forgiftning med toksisk alkohol bør Giftinformasjonen kontaktes tidlig, parallelt med at antidot gis.
Validering og ytelse
I etylenglykolstudien ble syre-basestatus normalisert innen timer etter start av fomepizol hos 15 pasienter med acidose ved inklusjon (gjennomsnittlig serumbikarbonat 12,9 mmol/l) [1]. Av 10 pasienter med normal serumkreatinin ved inklusjonen fikk ingen nyreskade under behandlingen. Ni pasienter som alt hadde forhøyet kreatinin og glykolat ≥97,7 mg/dl ved inklusjonen, utviklet likevel nyreskade, noe som viser at fomepizol må gis før organskade har oppstått. En pasient med ekstrem acidose døde.
I metanolstudien falt konsentrasjonen av maursyre, og de metabolske forstyrrelsene ble normalisert hos samtlige pasienter [2]. Sju pasienter hadde synsforstyrrelser i utgangspunktet, men ingen av de overlevende pasientene hadde gjenstående synsdefekt ved slutten av studien. To pasienter døde, begge med anoksisk hjerneskade alt ved inklusjonen. Halveringstiden for metanol under fomepizolbehandling var 54 timer, noe som forklarer hvorfor behandlingen ofte varer i flere døgn.
En farmakokinetisk analyse av 26 pasienter fra begge originalstudiene bekreftet at det anbefalte doseringsskjemaet opprettholder terapeutiske plasmakonsentrasjoner gjennom hele behandlingen [5]. Bunnkonsentrasjonene lå i gjennomsnitt på 86 til 109 µmol/L, som er omkring 10 ganger høyere enn den minste terapeutiske konsentrasjonen (10 µmol/L). Eliminasjonen under intermitterende hemodialyse fulgte første ordens kinetikk med en halveringstid på 3 timer, noe som begrunner dosering hver 4. time under dialyse.
Det finnes ingen randomisert kontrollert studie som direkte sammenligner fomepizol med etanol [4, 6]. Fomepizol har likevel i stor grad erstattet etanol som førstevalg i land der legemidlet er tilgjengelig, på grunnlag av sikkerhetsprofilen, enklere administrasjon og at det ikke gir intoksikasjon som bivirkning [6]. Etanol står fortsatt som alternativ når tilgangen til fomepizol er begrenset.
Begrensninger
Doseringen bygger på originalstudier med til sammen 30 pasienter [1, 2], og grunnlaget for justerte doser ved samtidig nyresvikt, leversvikt eller sterkt redusert allmenntilstand er derfor begrenset. Den farmakokinetiske bekreftelsen omfattet 26 av disse pasientene [5], men ingen uavhengig stor ekstern kohort har validert skjemaet.
Fomepizol er kontraindisert ved pyrazolallergi [4]. Sikkerheten under svangerskap er ikke fastslått, og legemidlet anbefales ikke under svangerskap [4]. Bruk hos barn er beskrevet som sikker, men doseringsgrunnlaget for barn bygger på ekstrapolering fra data hos voksne.
En viktig fallgruve er at forsinket behandling ikke kan reversere organskade som alt har oppstått. Nyreskade ved etylenglykolforgiftning og skade på synsnerven ved metanolforgiftning er i stor utstrekning irreversible [4]. Fomepizol hindrer dannelse av nye metabolitter, men fjerner ikke dem som alt er dannet. Ved etylenglykolforgiftning med glykolat over 12 mmol/L eller aniongap over 27 mmol/L anbefaler EXTRIP-arbeidsgruppen hemodialyse som tillegg til fomepizol, fordi fomepizol alene ikke fjerner glykolat raskt nok [7]. Ved metanolforgiftning med uttalt acidose (pH under 7,0) eller høy metanolkonsentrasjon kan hemodialyse også være indisert for å forkorte eliminasjonstiden.
Samtidig inntak av etanol hemmer metabolismen av fomepizol og øker plasmakonsentrasjonen av det, noe som ikke reduserer antidoteffekten, men kan forlenge behandlingstiden [4]. Omvendt reduserer fomepizol eliminasjonen av etanol med omkring 40 prosent, noe som kan forlenge en etanolintoksikasjon dersom begge stoffene er til stede.
Kilder
- Brent J, McMartin K, Phillips S, m.fl. Fomepizole for the treatment of ethylene glycol poisoning. N Engl J Med 1999;340(11):832-8. PMID: 10080845
- Brent J, McMartin K, Phillips S, m.fl. Fomepizole for the treatment of methanol poisoning. N Engl J Med 2001;344(6):424-9. PMID: 11172179
- McMartin KE, Sebastian CS, Dies D, m.fl. Kinetics and metabolism of fomepizole in healthy humans. Clin Toxicol (Phila) 2012;50(5):375-83. PMID: 22554311
- Mégarbane B. Treatment of patients with ethylene glycol or methanol poisoning: focus on fomepizole. Open Access Emerg Med 2010;2:67-75. PMID: 27147840
- McMartin K, Brent J. Analysis of fomepizole elimination in methanol- and ethylene glycol-poisoned patients. J Med Toxicol 2022;18(1):19-29. PMID: 34697779
- McMartin K, Jacobsen D, Hovda KE. Antidotes for poisoning by alcohols that form toxic metabolites. Br J Clin Pharmacol 2016;81(3):505-15. PMID: 26551875
- Ghannoum M, Gosselin S, Hoffman RS, m.fl. Extracorporeal treatment for ethylene glycol poisoning: systematic review and recommendations from the EXTRIP workgroup. Crit Care 2023;27(1):56. PMID: 36765419