Estimert serumkonsentrasjon av etanol og toksisk alkohol

Klinisk bakgrunn

Ved mistanke om inntak av etanol eller toksiske alkoholer (metanol, etylenglykol, isopropanol) er en målt serumkonsentrasjon det diagnostiske ankeret, men den tar tid å få. I ventetiden må klinikeren vurdere om inntatt volum kan ha ført til et nivå som berettiger spesifikk antidotbehandling (fomepizol), hemodialyse eller fortsatt observasjon. Beregningen er et farmakokinetisk anslag basert på Widmarks likning, som setter inntatt mengde alkohol i relasjon til et tilsynelatende distribusjonsvolum og kroppsvekten. Den gir en teoretisk takverdi for toppkonsentrasjonen i serum under forutsetning av fullstendig absorpsjon og ingen metabolisme. Formålet er å kunne svare raskt på om et potensielt toksisk nivå er mulig, ikke å erstatte et målt nivå.

Beregning av estimert serumkonsentrasjon av etanol og toksisk alkohol

Kalkulatoren bygger på en omsnudd Widmark-beregning der inntatt volum alkohol regnes om til en serumkonsentrasjon:

$$C = \frac{V_{\text{inntatt}} \times \left(\frac{$$

der $C$ er serumkonsentrasjonen i mg/dL, $V_{\text{inntatt}}$ er inntatt volum i mL, $\mathrm{\%}$ er alkoholens volumprosent, $\rho_{\text{spes}}$ er alkoholens spesifikke vekt (etanol 0,789, metanol 0,792, etylenglykol 1,113, isopropanol 0,785), $V_d$ er tilsynelatende distribusjonsvolum (~0,6 L/kg for etanol, metanol og isopropanol; ~0,65 L/kg for etylenglykol) og $m_{\text{kropp}}$ er kroppsvekten i kg.

Widmarks likning ble opprinnelig utledet fra eksperimentelle studier av etanols farmakokinetikk hos friske forsøkspersoner. I en klassisk revisjon av likningen presenterte Gullberg og Jones data fra 108 mannlige forsøkspersoner som drakk etanoldoser på 0,51 til 0,85 g/kg kroppsvekt [2]. Det tilsynelatende distribusjonsvolumet (Widmarks rho-faktor) ble målt til gjennomsnittlig 0,689 L/kg (SD 0,061), som er høyere enn de konservative 0,6 L/kg kalkulatoren bruker. Forskjellen er tilsiktet: et lavere Vd gir en høyere estimert konsentrasjon og dermed en takverdi med sikkerhetsmargin.

For de toksiske alkoholene bygger distribusjonsvolumene på etablerte farmakokinetiske data sammenstilt i kliniske toksikologiske retningslinjer, blant annet retningslinjene fra American Academy of Clinical Toxicology for metanol og etylenglykol [1]. Etylenglykols noe høyere Vd (~0,65 L/kg) gjenspeiler de hydrofile egenskapene og en bredere distribusjon.

Tolkning i praksis

Resultatet er en takverdi, ikke en prediksjon av den faktiske serumkonsentrasjonen. Det virkelige nivået vil være lavere på grunn av pågående metabolisme og ufullstendig absorpsjon. Tolkningsprinsippet er derfor:

For metanol og etylenglykol er den spesifikke antidotbehandlingen fomepizol, som hemmer alkoholdehydrogenase og hindrer dannelse av toksiske metabolitter (maursyre henholdsvis glykolsyre) [3,4]. Hemodialyse vurderes ved høyt målt nivå, uttalt metabolsk acidose eller nyresvikt. For isopropanol er metabolitten aceton mindre toksisk enn modersubstansen, og håndteringen er først og fremst symptomatisk.

Samtidig inntak av etanol endrer tidsforløpet. Etanol har høyere affinitet til alkoholdehydrogenase enn metanol og etylenglykol, og hemmer dermed omdanningen til de toksiske metabolittene. En pasient som har inntatt både etanol og en toksisk alkohol kan derfor ha en tilnærmet uendret konsentrasjon av modersubstansen og lite acidose ved innkomst, og først utvikle toksisitet når etanolen er eliminert. Anslaget for modersubstansen må i slike tilfeller tolkes sammen med forventet observasjonstid, ikke bare med tilstanden her og nå.

Validering og ytelse

Kalkulatoren er ikke et validert prediksjonsinstrument i klinisk forstand, men en anvendelse av en farmakokinetisk standardformel. Widmarks likning er validert gjennom flere tiår innen rettsmedisin, men med betydelig usikkerhet. Gullberg og Jones fant at mengden inntatt etanol kunne anslås innenfor ±20 % ut fra en enkelt BAC-verdi under kontrollerte forhold [2]. I den kliniske akuttsituasjonen er usikkerheten større: inntatt volum og konsentrasjon er ofte usikre opplysninger, absorpsjonen kan være forsinket (særlig ved samtidig matinntak eller oppkast), og metabolismen er alt i gang når pasienten ankommer.

Maskell m.fl. sammenliknet to varianter av Widmark-likningen og fant at beregninger basert på totalt kroppsvann (TBW) var mer presise enn de som brukte et fast Vd, med en root mean square error på 9 til 13 % for TBW sammenliknet med 12 til 15 % for V [5]. Kalkulatoren bruker et fast Vd, noe som innebærer at den systematisk overestimerer konsentrasjonen hos pasienter med høy fettandel (lavere TBW relativt til kroppsvekten) og underestimerer den hos svært slanke individer. Ettersom kalkulatoren er ment som en takverdi, går overestimeringen i sikkerhetsmarginens retning, men den kan føre til unødvendig antidotbehandling hos noen pasienter.

For de toksiske alkoholene finnes det ingen systematisk ekstern validering av estimerte serumkonsentrasjoner mot målte nivåer i kliniske kohorter. Retningslinjene bygger på farmakokinetiske prinsipper og ekspertkonsensus snarere enn prospektive studier [1,4].

Begrensninger

Inntatt volum og konsentrasjon er ofte feil. Opplysninger fra pasienten eller pårørende kan være grovt feilaktige, særlig ved suicidale inntak. Et feilaktig volum eller en feilaktig volumprosent gir et proporsjonalt feilaktig anslag.

Absorpsjonen er ikke umiddelbar. Ved stort inntak, særlig av etylenglykol eller metanol i teknisk kvalitet, kan ventrikkeltømming og absorpsjonshastighet variere. Anslaget gjelder toppkonsentrasjonen etter fullstendig absorpsjon, som kan inntre senere enn beregnet.

Metabolismen er alt i gang. Kalkulatoren forutsetter null metabolisme, som er det konservative prinsippet for en takverdi. Ved metanol- og etylenglykolforgiftning er det likevel metabolittenes toksisitet som er det kliniske problemet, ikke konsentrasjonen av modersubstansen i seg selv. En lav estimert konsentrasjon av modersubstansen utelukker ikke alvorlig metabolittforgiftning dersom det har gått lang tid siden inntaket.

Vd varierer mellom individer. Et fast Vd på 0,6 L/kg bygger på gjennomsnittsverdier for etanol. Ved graviditet, leversvikt, dehydrering eller hos barn kan Vd avvike. Maskell m.fl. viste at kroppssammensetningen (BMI) påvirker Vd betydelig [5].

Isopropanol gir aceton. I motsetning til metanol og etylenglykol er isopropanols metabolitt (aceton) mindre toksisk og gir ikke metabolsk acidose. Kalkulatoren anslår konsentrasjonen av modersubstansen, men det kliniske bildet ved isopropanolforgiftning domineres av ketonemi og CNS-påvirkning, ikke av aniongap-acidose.

Osmolalitetsgap og aniongap er overordnet. Ved mistanke om inntak av toksisk alkohol er osmolalitetsgapet et tidligere og mer pålitelig laboratorietegn på at modersubstansen er til stede enn et anslag basert på anamnesen. Aniongap-acidose viser at metabolitter er akkumulert. Begge skal måles og tolkes uavhengig av kalkulatorens anslag [4]. De to markørene følger hverandre i tid: tidlig etter inntaket er osmolalitetsgapet forhøyet og aniongapet normalt, mens osmolalitetsgapet avtar og aniongapet øker etter hvert som modersubstansen omdannes. Et normalt osmolalitetsgap sent i forløpet utelukker derfor ikke forgiftning.

Kilder

1. Barceloux DG m.fl. American Academy of Clinical Toxicology practice guidelines on the treatment of methanol and ethylene glycol poisoning. J Toxicol Clin Toxicol. 1999. PMID: 10382554
2. Gullberg RG, Jones AW. Guidelines for estimating the amount of alcohol consumed from a single measurement of blood alcohol concentration: re-evaluation of Widmark's equation. Forensic Sci Int. 1994. PMID: 7813995
3. Brent J. Fomepizole for ethylene glycol and methanol poisoning. N Engl J Med. 2009. PMID: 19458366
4. Kraut JA, Kurtz I. Toxic alcohol ingestions: clinical features, diagnosis, and management. Clin J Am Soc Nephrol. 2008. PMID: 18045860
5. Maskell PD m.fl. Total body water is the preferred method to use in forensic blood-alcohol calculations rather than ethanol's volume of distribution. Forensic Sci Int. 2020. PMID: 33099270