Drug Resistance in Pneumonia (DRIP) score

Klinisk bakgrunn

Ved samfunnservervet pneumoni skal empirisk antibiotika som regel dekke pneumokokker, Haemophilus influenzae og atypiske patogener. Spørsmålet om man i tillegg trenger å dekke MRSA eller Pseudomonas aeruginosa, er vanskeligere. De tidligere HCAP-kriteriene (helsetjenesteassosiert pneumoni) klassifiserte pasienter ut fra eksponering for helsetjenestemiljø, og førte til at en stor andel fikk bredspektret antibiotika, selv om kriteriene hadde dårlig evne til å forutsi hvem som faktisk var infisert med legemiddelresistente patogener [1].

Drug Resistance in Pneumonia (DRIP) Score ble konstruert for å erstatte HCAP-kriteriene med en poengmodell som bedre skiller mellom pasienter med og uten resistente patogener, og dermed redusere unødvendig bruk av bredspektret antibiotika [1]. De gjeldende ATS/IDSA-retningslinjene fra 2019 avviser HCAP-begrepet og anbefaler i stedet at empirisk dekning av MRSA eller Pseudomonas bare gis når lokalt validerte risikofaktorer foreligger [3]. DRIP er ett av flere verktøy som kan brukes til dette formålet, men retningslinjene stiller krav om lokal validering.

Beregning av Drug Resistance in Pneumonia

DRIP er en sum av ti binære variabler, der fire veier 2 poeng og seks veier 1 poeng:

$$\text{DRIP} = 2 \times (A + L + E + P) + (H + C + F + S + W + M)$$

der hver variabel er 0 (Nei) eller 1 (Ja):

Intervallet er 0 til 14 poeng.

Utledningskohorten besto av 200 tilfeller med mikrobiologisk bekreftet pneumoni ved Intermountain Healthcare i Utah, retrospektivt innsamlet for 2011 og 2012 [1]. Risikofaktorene ble identifisert med logistisk regresjon mot utfallet pneumoni forårsaket av legemiddelresistent patogen. Modellen ble deretter validert prospektivt i en observasjonskohort på 200 mikrobiologisk bekreftede tilfeller ved fire amerikanske sentre i 2013 og 2014 [1]. Samtlige tilfeller hadde altså positiv dyrkning, noe som innebærer at skåren er utledet i en selektert populasjon og ikke i all pneumoni.

Tolkning i praksis

Terskelen er satt til $\geq 4$ poeng. I utlednings- og valideringskohortene ga denne terskelen en sensitivitet på 82 prosent og en spesifisitet på 81 prosent for legemiddelresistent pneumoni [1].

Den negative prediktive verdien ved terskelen 4 var 90 prosent i valideringskohorten [1], noe som innebærer at hovedverdien av skåren ligger i å identifisere pasienter der man kan unngå bredspektret antibiotika. Den positive prediktive verdien var 68 prosent [1], og en verdi over terskelen betyr derfor ikke at resistens er påvist, men at bredere dekning er berettiget i påvente av dyrkningssvar.

I utledningsstudien ville bruk av DRIP i stedet for HCAP-kriteriene ha redusert andelen pasienter som ble anbefalt unødvendig bredspektret antibiotika med 46 prosent, fra 23,5 til 12,5 prosent, uten at andelen utilstrekkelige behandlingsanbefalinger økte [1].

Prediktive verdier avhenger av forekomsten i den populasjonen verktøyet brukes i, og dette er avgjørende for tolkningen utenfor USA. I et område der MRSA og multiresistente gramnegative bakterier er sjeldne, vil den negative prediktive verdien bli enda høyere enn de 90 prosentene fra valideringskohorten, mens den positive prediktive verdien faller tilsvarende. En poengsum over terskelen bør derfor leses som en oppfordring til å ta dyrkninger og til å sjekke tidligere mikrobiologiske funn, ikke som et selvstendig argument for å starte bredspektret behandling. Sensitiviteten og spesifisiteten på 82 og 81 prosent er egenskaper ved selve skåren og endres ikke av forekomsten, men de absolutte konsekvensene av et positivt svar gjør det.

Validering og ytelse

I utlednings- og valideringskohortene oppnådde DRIP en AUROC på 0,88 (95 prosent KI 0,82 til 0,93), sammenlignet med 0,72 for HCAP-kriteriene [1]. Samlet treffsikkerhet var 81,5 prosent for DRIP mot 69,5 prosent for HCAP [1].

Ekstern validering har gitt dårligere resultater. I en retrospektiv kasus-kontroll-studie ved University of Utah Health som omfattet 217 voksne pasienter med mikrobiologisk bekreftet pneumoni, falt AUROC til 0,76 (95 prosent KI 0,69 til 0,82) [2]. Ved terskelen $\geq 4$ var sensitiviteten 67 prosent og spesifisiteten 73 prosent [2]. En regresjonsanalyse i samme studie viste at bare to av de ti variablene, tidligere infeksjon med legemiddelresistent patogen og antibiotikabruk siste 60 dager, besto som signifikante prediktorer i den lokale populasjonen [2].

I en stor retrospektiv studie basert på Premier Healthcare-databasen som omfattet 138 762 sykehusinnlagte pasienter med samfunnservervet pneumoni ved 177 sykehus, presterte DRIP enda dårligere, med en c-statistikk på 0,63 i valideringsdelen og 0,58 i en separat ekstern kohort ved Cleveland Clinic [4]. Forfatterne utviklet en egen modell som nådde henholdsvis 0,71 og 0,65, og som også overgikk de empiriske valgene til klinikerne [4]. Denne studien inkluderte alle sykehusinnlagte pneumonipasienter, ikke bare dem med positiv dyrkning, noe som sannsynligvis forklarer en del av forskjellen fra utledningsstudien.

To valideringsstudier fra et universitetssykehus i Jakarta har rapportert varierende resultater. Den ene fant en AUC på 0,76, mens den andre, som brukte DRIP for å forutsi antibiotikasvikt snarere enn resistens i seg selv, fant en AUC på 0,65 [5,6]. Begge studiene understreker behovet for lokal validering før DRIP tas i bruk i en ny populasjon.

Begrensninger

DRIP er utledet og validert utelukkende på pasienter med mikrobiologisk bekreftet pneumoni [1]. Dette innebærer en seleksjonsskjevhet: pasienter uten positiv dyrkning, som utgjør flertallet av pneumonitilfellene i klinisk praksis, er ikke representert. Ytelsen i en uselektert populasjon med all samfunnservervet pneumoni er derfor sannsynligvis lavere enn det utledningsstudien angir, noe som bekreftes av c-statistikken på 0,63 i Rothberg-studiens kohort med alle årsaker [4].

Skåren forutsier risiko for legemiddelresistent patogen generelt, men skiller ikke mellom MRSA og Pseudomonas. Valget av spesifikt antibiotikum må derfor styres av lokal epidemiologi og tidligere dyrkningsfunn hos pasienten.

Flere av variablene er tidsavhengige og foranderlige. Antibiotikabruk og sykehusinnleggelse siste 60 dager kan endre seg raskt. En pasient som i dag ligger under terskelen, kan passere den etter et nytt sykehusopphold eller en antibiotikakur, og skåren bør derfor beregnes på nytt ved hver pneumoniepisode.

Studien fra University of Utah viste at de fleste variablene ikke var signifikante i en lokal populasjon, og at bare tidligere infeksjon med legemiddelresistent patogen var en klinisk relevant prediktor [2]. Dette taler for at DRIP i sin fullstendige form ikke kan overføres ukritisk til nye miljøer. ATS/IDSA-retningslinjene fra 2019 krever uttrykkelig lokal validering av risikofaktorer før de brukes til beslutning om empirisk dekning av MRSA eller Pseudomonas [3].

Skåren er utledet hos voksne og er ikke validert hos barn, hos immunsupprimerte eller ved ventilatorassosiert pneumoni. Den er heller ikke et verktøy for alvorlighetsgradering: en lav DRIP-poengsum sier ingenting om hvor syk pasienten er, og spørsmålet om innleggelse og behandlingsnivå må avgjøres med egne verktøy og klinisk vurdering.

Kilder

1. Webb BJ, Dascomb K, Stenehjem E, Vikram HR, Agrwal N, Sakata K, Williams K, Bockorny B, Bagavathy K, Mirza S, Metersky M, Dean NC. Derivation and multicenter validation of the drug resistance in pneumonia clinical prediction score. Antimicrob Agents Chemother. 2016;60(5):2652-2663. PMID: 26856838
2. Oliver MB, Fong K, Certain L, Spivak ES, Timbrook TT. Validation of a community-acquired pneumonia score to improve empiric antibiotic selection at an academic medical center. Antimicrob Agents Chemother. 2021;65(2):e01482-20. PMID: 33257449
3. Gasoyan H, Deshpande A, Imrey PB, Guo N, Mittman BG, Rothberg MB. Potential implications of using locally validated risk factors for drug-resistant pathogens in patients with community-acquired pneumonia in US hospitals: a cross-sectional study. Clin Infect Dis. 2024;79(5):1277-1282. PMID: 39226148
4. Rothberg MB, Haessler S, Deshpande A, Yu P-C, Lindenauer PK, Zilberberg MD, Higgins TL, Imrey PB. Derivation and validation of a risk assessment model for drug-resistant pathogens in hospitalized patients with community-acquired pneumonia. Infect Control Hosp Epidemiol. 2023;44(7):1143-1150. PMID: 36172877
5. Fadrian F, Chen K, Kumalawati J, Rumende CM, Shatri H, Nelwan EJ. The validation of Drug Resistance in Pneumonia (DRIP) score in predicting infections due to drug-resistant pathogens in community-acquired pneumonia at Cipto Mangunkusumo Hospital, Jakarta, Indonesia. Acta Med Indones. 2021;53(4):416-422. PMID: 35027488
6. Simanjuntak RB, Lie KC, Rumende CM, Abdullah M, Shatri H, Koesnoe S, Nainggolan L, Rizka A. Validation of Drug Resistance in Pneumonia (DRIP) score as empirical antibiotic failure predictor in community-acquired pneumonia patients in Cipto Mangunkusumo Hospital. Acta Med Indones. 2024;56(1):55-62. PMID: 38561875