DRAGON-score for utfall etter trombolyse ved hjerneslag

Klinisk bakgrunn

DRAGON-skåren ble utviklet for å forutsi det funksjonelle utfallet tre måneder etter intravenøs trombolyse ved ischemisk hjerneslag, vurdert i den hyperakutte fasen. Behovet begrunnes med at omtrent halvparten av pasientene som behandles med intravenøs trombolyse, ikke oppnår funksjonell uavhengighet ved tre måneder, oftest på grunn av manglende eller forsinket rekanalisering [2]. Et verktøy som raskt kan identifisere pasienter med lav sannsynlighet for god respons på intravenøs trombolyse alene, kan støtte beslutninger om supplerende strategier, for eksempel endovaskulær behandling, i tilfeller der pasienten for øvrig er kandidat for dette. Skåren bygger utelukkende på data som er tilgjengelige ved ankomst, før behandlingen settes i gang, og krever ingen avansert beregning.

Beregning av DRAGON

DRAGON er et akronym der hver bokstav svarer til en variabel: Dense cerebral artery sign eller tidlige infarkttegn, prestroke mRS, Alder (age), Glukose, Onset-to-treatment time (tid fra symptomdebut til behandling) og NIHSS. Skåren beregnes slik:

$$\text{DRAGON} = D + R + A + G + O + N$$

der:

• $D$: Hyperdens arterie eller tidlige infarkttegn på CT ved baseline. Ingen = 0, én av dem = 1, begge = 2.
• $R$: Modified Rankin Scale før hjerneslaget >1. Nei = 0, ja = 1.
• $A$: Alder. <65 år = 0, 65-79 år = 1, ≥80 år = 2.
• $G$: Glukose ved baseline >8 mmol/L (>144 mg/dL). Nei = 0, ja = 1.
• $O$: Tid fra symptomdebut til behandling >90 minutter. Nei = 0, ja = 1.
• $N$: NIHSS ved baseline. 0-4 = 0, 5-9 = 1, 10-15 = 2, >15 = 3.

Poengintervallet er 0-10. Utledningskohorten besto av 1 319 pasienter med ischemisk hjerneslag behandlet med intravenøs alteplase ved Helsingfors universitetssykehus [1]. Modellen ble utviklet med logistisk regresjon mot utfallet modified Rankin Scale ved tre måneder, og poengsettingen ble basert på størrelsen av regresjonskoeffisientene. Intern validering ble gjort med bootstrapping. En ekstern valideringskohort på 330 pasienter fra Universitetssykehuset i Basel i Sveits inngikk også i originalstudien [1]. Skåren ble opprinnelig bare studert for hjerneslag i fremre kretsløp og ikke for basilarisokklusjon.

To av variablene er mer utsatt for feil enn de andre når skåren beregnes i akuttmottaket. Modified Rankin Scale skal angi det premorbide funksjonsnivået, altså situasjonen dagen før symptomdebut, ikke tilstanden ved ankomst; brukes ankomststatus, blir skåren systematisk for høy. Glukoseverdien skal være den første målingen ved baseline, og terskelen på 8 mmol/L ligger lavt nok til at en stressindusert hyperglykemi uten kjent diabetes også gir poeng.

Tolkning i praksis

DRAGON-skåren skal tolkes som et sannsynlighetsestimat, ikke som en binær beslutningsstøtte. Utfallet måles som modified Rankin Scale ved tre måneder, der mRS 0-2 betegner godt utfall (funksjonell uavhengighet) og mRS 5-6 betegner svært dårlig utfall. I utledningskohorten var andelen pasienter med godt utfall 96 % ved poengsum 0-1 og 0 % ved poengsum 8-10, mens andelen med svært dårlig utfall var 0 % ved poengsum 0-1 og 100 % ved poengsum 9-10 [1].

Et sentralt budskap fra samtlige valideringsstudier er at en høy DRAGON-skår aldri skal brukes til å begrunne at man avstår fra intravenøs trombolyse når indikasjon foreligger [2]. Verdien av skåren ligger i å identifisere pasienter som kan trenge supplerende behandling, og i å kunne gi pårørende et tidlig prognoseestimat.

Validering og ytelse

Den største eksterne valideringen ble gjennomført i en multisenterkohort på 4 519 pasienter fra 12 slagsentre i Europa og Australia [3]. I denne kohorten var AUC 0,84 (95 % KI 0,82-0,85) for svært dårlig utfall og 0,82 (95 % KI 0,80-0,83) for godt utfall. Ytelsen skilte seg ikke mellom fremre og bakre kretsløp (P = 0,55), noe som utvidet anvendelsesområdet for skåren sammenlignet med utledningsstudien [3].

En MR-tilpasning av skåren (MRI-DRAGON) ble eksternt validert i en kohort på 230 pasienter i Lille i Frankrike, der MR brukes som førstevalg for nevrobildediagnostikk før trombolyse [2]. C-statistikken for dårlig utfall (mRS >2) var 0,81 (95 % KI 0,75-0,87), og Hosmer-Lemeshow-testen var ikke signifikant (P = 0,54), noe som tyder på god kalibrering. For svært dårlig utfall (mRS >4) var c-statistikken 0,89 (95 % KI 0,84-0,95), men med forbehold om få hendelser og risiko for overtilpasning [2].

I en belgisk kohort på 564 pasienter, der både fremre og bakre kretsløp samt alle behandlingsmodaliteter var inkludert, ble det oppnådd en AUROC på 0,78 (95 % KI 0,74-0,81) for godt utfall og 0,78 (95 % KI 0,72-0,83) for svært dårlig utfall [4]. Feilraten var 29 % for godt utfall og 13,5 % for svært dårlig utfall, med en spesifisitet på 100 % for det siste. En viktig metodologisk observasjon var at DRAGON-skåren bare kunne beregnes for 57 % av pasientene på grunn av manglende data, først og fremst radiologiske variabler [4]. Samme studie identifiserte alder, NIHSS og mRS før hjerneslaget som de variablene som bidrar mest til den prediktive evnen til skåren (85-87 % av det forklarte utfallet), og fant at en redusert modell med bare disse tre variablene presterte likeverdig eller bedre [4].

En dansk validering i 303 pasienter rapporterte en AUC på 0,89 for svært dårlig utfall og 0,79 for godt utfall, og for pasienter med M1-okklusjon var AUC 0,89 for svært dårlig utfall [4]. En spansk kohort med mer alvorlige hjerneslag rapporterte en AUC på 0,84 [4]. Samlet viser valideringsstudiene at DRAGON-skåren presterer best ved mer alvorlige hjerneslag og ved prediksjon av svært dårlig utfall, mens diskriminasjonen for godt utfall er noe lavere og varierer mer mellom kohortene.

Begrensninger

DRAGON-skåren har flere viktige begrensninger som må tas i betraktning ved klinisk bruk:

Manglende data er et utbredt problem. I den belgiske valideringskohorten kunne skåren bare beregnes for 57 % av pasientene, først og fremst fordi de radiologiske variablene krever nevroradiologisk vurdering som ikke alltid er tilgjengelig i akuttsituasjonen [4]. Dette introduserer seleksjonsskjevhet og begrenser den praktiske nytten av skåren i virkeligheten.

Skåren er utledet i trombolysekohorter. Utlednings- og valideringskohortene består av pasienter som er behandlet med intravenøs trombolyse, i de fleste tilfeller før trombektomi ble bredt innført. Skåren er ikke systematisk validert for pasienter som gjennomgår endovaskulær behandling, og rollen den har i beslutninger om bridging-behandling er derfor ikke fastslått [4].

Bakre kretsløp. Utledningsstudien ekskluderte pasienter med basilarisokklusjon [1]. Den store multisentervalideringen fant imidlertid ingen forskjell i ytelse mellom fremre og bakre kretsløp [3], og skåren kan derfor sannsynligvis brukes også ved posteriore hjerneslag, men dokumentasjonen er tynnere.

Mellomkategorien er bred. Ved poengsum 4-7 er sannsynligheten for både godt og dårlig utfall betydelig mer usikker enn i ytterkantene. Skåren bør ikke brukes som eneste grunnlag for behandlingsbeslutninger i dette intervallet, men snarere som ett av flere momenter i den samlede kliniske vurderingen.

Statisk prediksjon. Skåren beregnes på ett enkelt tidspunkt og fanger ikke opp endringer i klinisk status etter at trombolysen er startet. Den bør ikke erstatte gjentatt klinisk vurdering og eventuell oppfølgende bildediagnostikk.

Ikke et beslutningsverktøy for å holde tilbake behandling. En høy poengsum indikerer høy risiko for dårlig utfall til tross for intravenøs trombolyse, men det finnes ikke noe rasjonelt grunnlag for å holde tilbake trombolyse når indikasjon foreligger [2]. Den kliniske verdien av skåren ligger i å identifisere pasienter som kan trenge supplerende behandling, og i prognostisering, ikke i å velge bort pasienter fra standardbehandling.

Skåren sier ingenting om blødningsrisiko. DRAGON forutsier funksjonelt utfall, ikke symptomatisk intrakraniell blødning. Blødningsrisikoen må vurderes separat, og en lav DRAGON-skår er ingen garanti mot blødningskomplikasjon.

Kilder

1. Strbian D, Meretoja A, Ahlhelm FJ, m.fl. Predicting outcome of IV thrombolysis-treated ischemic stroke patients: the DRAGON score. Neurology. 2012;78(6):427-32. PMID: 22311929
2. Turc G, Aguettaz P, Ponchelle-Dequatre N, m.fl. External validation of the MRI-DRAGON score: early prediction of stroke outcome after intravenous thrombolysis. PLoS One. 2014;9(6):e99164. PMID: 24896827
3. Strbian D, Seiffge DJ, Breuer L, m.fl. Validation of the DRAGON score in 12 stroke centers in anterior and posterior circulation. Stroke. 2013;44(10):2718-21. PMID: 23929752
4. Lesenne A, Grieten J, Ernon L, m.fl. Prediction of functional outcome after acute ischemic stroke: comparison of the CT-DRAGON score and a reduced features set. Front Neurol. 2020;11:718. PMID: 32849196