BALL-score for residiverende/refraktær KLL

Klinisk bakgrunn

Pasienter med residiverende eller refraktær kronisk lymfatisk leukemi (KLL) som behandles med målrettet behandling, har heterogen overlevelse, og klinisk validerte prognostiske modeller for denne populasjonen manglet lenge. Rai- og Binet-stadiene er utviklet for ubehandlet KLL og gjenspeiler tumorbyrde snarere enn biologisk risiko. CLL-IPI, som integrerer kliniske og molekylære variabler, er prognostisk også i den residiverende/refraktære situasjonen, men vektingen og fordelingen av faktorene er utledet fra førstelinjebehandling, noe som begrenser anvendelsen [1].

BALL-skåren ble utviklet nettopp for å fylle dette tomrommet: å prognostisere totaloverlevelse hos tidligere behandlede KLL-pasienter som starter kinasehemmer- eller venetoklaksbasert behandling, og å identifisere en høyrisikogruppe som ikke blir tilfredsstillende ivaretatt av tilgjengelige målrettede behandlinger og dermed kan være kandidater for kliniske studier med nye strategier [1].

Akronymet oppsummerer de fire komponentene: Beta-2-mikroglobulin, Anemi, LDH og Last therapy (tid fra forrige behandling). Alle fire er rutineopplysninger som finnes i journalen eller kan rekvireres i ordinær laboratoriedrift, og det er en vesentlig del av poenget med modellen.

Beregning av BALL

BALL består av fire binære variabler, hver verdt ett poeng, med total poengsum 0 til 4:

$$\text{BALL} = \mathbf{1}$${\text{B2M} \geq 5} + \mathbf{1}{\text{Hb < terskel}} + \mathbf{1}{\text{LDH > UNL}} + \mathbf{1}{\text{TFT} < 24}

der:

• $\mathbf{1}_{\text{B2M} \geq 5}$: Beta-2-mikroglobulin $\geq$ 5 mg/L
• $\mathbf{1}_{\text{Hb < terskel}}$: Hemoglobin under 110 g/L for kvinner eller under 120 g/L for menn (anemiterskelen er kjønnsdifferensiert, derav inndata for kjønn)
• $\mathbf{1}_{\text{LDH > UNL}}$: LDH over laboratoriets øvre normalgrense
• $\mathbf{1}_{\text{TFT} < 24}$: Tid fra forrige behandling til aktuell behandling kortere enn 24 måneder

Risikogrupper: lav risiko 0 til 1 poeng, intermediær risiko 2 til 3 poeng, høy risiko 4 poeng.

Utviklingskohort

Modellen ble utledet fra en samleanalyse av 2 475 tidligere behandlede KLL-pasienter fra seks randomiserte fase 3-studier av ibrutinib (HELIOS, RESONATE), idelalisib (studie 115, 116, 119) og venetoklaks (MURANO), samt Mayo Clinic CLL Database (MCCD) [1]. Treningsdatasettet besto av 727 pasienter fra HELIOS og RESONATE (henholdsvis ibrutinib og kjemoimmunterapi, 193 dødsfall). Av 28 kandidatfaktorer ble først univariate effekter på totaloverlevelse testet med Cox-regresjon, fulgt av multivariat analyse. I den multivariate analysen forble seks faktorer signifikante: Beta-2-mikroglobulin, LDH, hemoglobin, IGHV-mutasjonsstatus, antall tidligere behandlinger og tid fra forrige behandling. IGHV-mutasjonsstatus og antall tidligere behandlinger ble deretter ekskludert fra den endelige modellen, med den begrunnelsen at modellen skulle være klinisk anvendbar uten krav om molekylær testing. Verdt å merke seg er at del(17p) ikke var en uavhengig prognostisk faktor i den multivariate analysen, muligens fordi den prognostiske informasjonen i stor grad fanges opp av Beta-2-mikroglobulin, LDH, hemoglobin og IGHV-status [1].

Tolkning i praksis

Høyrisikogruppen (4 poeng) utgjorde en liten andel av utviklingskohorten og representerer den populasjonen der tilgjengelige målrettede behandlinger ikke gir adekvat utfall. Skåren skal ikke brukes som eneste beslutningsgrunnlag for å bytte behandling, men som støtte for risikostratifisering og for å identifisere pasienter som bør tilbys studiedeltakelse [1].

Vanlige feilkilder

Beta-2-mikroglobulin elimineres renalt, og nivået stiger ved redusert nyrefunksjon uavhengig av sykdomsaktiviteten i KLL. Hos en pasient med betydelig nedsatt nyrefunksjon kan terskelen på 5 mg/L derfor nås uten at det gjenspeiler leukemibyrde, og skåren overestimerer risikoen. LDH-komponenten er definert mot laboratoriets egen øvre normalgrense, så verdier fra ulike laboratorier er ikke direkte sammenlignbare, og hemolyse i prøvetakingen gir falskt forhøyet LDH. Anemikomponenten skiller ikke mellom anemi som skyldes leukemien og anemi av annen årsak, for eksempel jernmangel eller nyresvikt. Tid fra forrige behandling krever korrekte opplysninger om når den forrige linjen faktisk ble avsluttet, noe som ofte er ufullstendig dokumentert ved behandlingsskifte mellom sykehus.

Validering og ytelse

Modellen ble validert internt i et datasett på 242 pasienter fra de samme ibrutinib-studiene og eksternt i tre uavhengige kohorter [1]:

Diskriminasjonen var konsekvent signifikant i samtlige kohorter (log-rank p $\leq$ 0,01). Den lavere c-statistikken i MCCD, en real-world-kohort uten studieprotokoll, gjenspeiler sannsynligvis bredere pasientseleksjon og mer variert behandlingspraksis enn i de randomiserte studiene. Konfidensintervallene er brede, særlig i den interne valideringen, og det er en konsekvens av begrenset antall hendelser.

En uavhengig analyse av Molica m.fl. fant at BALL-skåren identifiserte pasienter med residiverende/refraktær KLL som har størst nytte av monoterapi med ibrutinib, noe som støtter modellens kliniske relevans også utenfor studiesammenheng [2].

Begrensninger

Ingen cytogenetiske eller molekylære markører inngår. Modellen inneholder ikke del(17p), TP53-mutasjonsstatus, IGHV-mutasjonsstatus eller andre molekylære variabler. Dette er et bevisst designvalg for å sikre klinisk anvendbarhet uten krav om avansert testing, men det innebærer at viktig biologisk informasjon ikke fanges opp eksplisitt. I utviklingskohorten var del(17p) ikke uavhengig prognostisk når Beta-2-mikroglobulin, LDH og hemoglobin ble tatt med i betraktningen, men dette kan variere i andre populasjoner [1].

Utledet i studiepopulasjoner. Samtlige kohorter unntatt MCCD består av pasienter som har oppfylt inklusjonskriteriene for fase 3-studier, noe som innebærer en selektert populasjon med begrenset komorbiditet. Ytelsen i real-world-kohorten (c-statistikk 0,61) var lavere, og modellen bør tolkes med forsiktighet hos pasienter med høy komorbiditet eller funksjonsstatus som ikke ville ha kvalifisert for disse studiene.

Begrenset oppløsning i høyrisikogruppen. Bare pasienter med samtlige fire faktorer når høy risiko (4 poeng), noe som gjør gruppen liten. Pasienter med 3 poeng havner i den intermediære gruppen selv om de kan ha en prognostisk ugunstig profil nær høyrisikogruppen.

Gjelder ikke førstelinjebehandling. BALL er utviklet og validert bare for residiverende eller refraktær KLL. For nydiagnostiserte pasienter skal Rai/Binet-stadiene og CLL-IPI brukes i stedet [3].

Kjønn som variabel. Kjønn inngår ikke som en selvstendig poenggivende faktor, men brukes bare for å sette en kjønnsdifferensiert anemiterskel. Dette skiller seg fra modeller som CHA₂DS₂-VASc, der kjønn er en poengkomponent.

Kilder

1. Soumerai JD, Ni A, Darif M m.fl. Prognostic risk score for patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia treated with targeted therapies or chemoimmunotherapy: a retrospective, pooled cohort study with external validations. Lancet Haematol 2019;6(7):e366-e374. PMID: 31109827
2. Molica S, Baumann TS, Lentini M m.fl. The BALL prognostic score identifies relapsed/refractory CLL patients who benefit the most from single-agent ibrutinib therapy. Leuk Res 2020;95:106401. PMID: 32562875
3. Hallek M. Chronic lymphocytic leukemia: 2020 update on diagnosis, risk stratification and treatment. Am J Hematol 2019;94(11):1266-1287. PMID: 31364186