Revidert funksjonsskala for ALS (ALSFRS-R)

Klinisk bakgrunn

Revidert funksjonsskala for ALS (ALSFRS-R) fyller to funksjoner i klinisk arbeid: den strukturerer vurderingen av global fysisk funksjon ved amyotrofisk lateral sklerose, og den gir et kvantitativt mål på sykdomstempo som kan følges over tid. Uten en standardisert skala blir funksjonsvurderingen ustrukturert og vanskelig å sammenligne mellom konsultasjoner, mellom klinikere og mellom sentre. Dette er særlig problematisk ved ALS, der sykdomstempoet varierer kraftig mellom individer, og der beslutninger om non-invasiv ventilasjon, gastrostomi og palliative tiltak må tidfestes ut fra den individuelle progresjonsraten.

Skalaen ble utviklet som en revisjon av den opprinnelige ALSFRS, som hadde ti ledd og ga uforholdsmessig stor vekt til bulbære funksjoner og ekstremitetsfunksjoner sammenlignet med respiratorisk funksjon [1]. Ved å legge til tre respiratoriske ledd (dyspné, ortopné, respirasjonssvikt) kom respiratorisk funksjon til å veie like tungt i totalsummen som de øvrige domenene.

Beregning av ALSFRS-R

ALSFRS-R består av 12 ledd fordelt på fire domener: bulbær (tale, salivasjon, svelging), finmotorisk (håndskrift, skjære mat og håndtere bestikk, påkledning og hygiene), grovmotorisk (snu seg i sengen, gange, trappegang) og respiratorisk (dyspné, ortopné, respirasjonssvikt). Hvert ledd skåres 0 til 4, der 4 betyr normal funksjon og 0 betyr fullstendig funksjonstap. Totalskåren beregnes som:

$$\text{ALSFRS-R} = \sum_{i=1}^{12} \text{ledd}_i$$

Intervallet er 0 til 48, der høyere verdi indikerer bedre funksjon.

Utledningskohorten besto av pasienter med ALS som inngikk i BDNF ALS Study Group (fase III), en klinisk legemiddelstudie [1]. Den reviderte skalaen beholdt egenskapene til den opprinnelige ALSFRS og viste sterk indre konsistens og begrepsvaliditet. ALSFRS-R-skåren korrelerte signifikant med livskvalitet målt med Sickness Impact Profile, noe som indikerer at funksjonsnivået er en sterk determinant for livskvalitet ved ALS [1].

Et vanlig brukt mål på sykdomstempo er den såkalte ALSFRS-R-helningen, som beregnes retroaktivt ved første vurdering:

$$\text{ALSFRS-R-helning} = \frac{48 - \text{ALSFRS-R}_{\text{baseline}}}{\text{måneder siden symptomdebut}}$$

Dette målet, også kalt ΔFRS, angir gjennomsnittlig poengtap per måned fra symptomdebut til vurderingstidspunktet og er en av de sterkeste kliniske prediktorene for overlevelse [2,3].

Beregningen forutsetter at tidspunktet for symptomdebut er kjent, og at utgangspunktet var 48 poeng. Begge forutsetningene er usikre, siden debuttidspunktet er pasientrapportert og ofte retrospektivt anslått. Helningen fra første vurdering er derfor et grovt mål på sykdomstempo; foreligger det to eller flere vurderinger, gir den observerte endringen mellom dem et mer pålitelig estimat.

Tolkning i praksis

ALSFRS-R er først og fremst et forløpsmål, ikke et screeningverktøy. En enkeltstående skåring gir et øyeblikksbilde av funksjonsnivået, men den kliniske verdien ligger i gjentatte målinger og i helningen over tid. Følgende retningslinjer kan brukes som orientering:

Den gjennomsnittlige progresjonsraten i en ubehandlet ALS-populasjon er omkring 1 poeng per måned [4]. I kliniske studier varierer helningen avhengig av inklusjonskriteriene; i PRO-ACT-databasen, som samler data fra avsluttede ALS-studier, var det gjennomsnittlige fallet 0,7 poeng per måned [4]. En endring av helningen på 20 prosent eller mer anses av klinikere innenfor Northeast ALS Consortium å være nivået der en terapeutisk effekt begynner å bli klinisk merkbar [4].

ALSFRS-R-helningen ved første vurdering er den enkeltvis sterkeste kliniske prediktoren for overlevelse. I en populasjonsbasert irsk kohort var helningen assosiert med en hasardratio på 2,8 for overlevelse (95 prosent konfidensintervall 2,00 til 3,81, p < 0,0001) i en multivariat Cox-modell [2]. Helningen beholdt sin prediktive verdi i en ekstern italiensk valideringskohort [2].

Validering og ytelse

ALSFRS-R er validert i flere uavhengige kohorter og er akseptert som primært effektmål i fase 3-studier ved ALS, med anbefaling fra både FDA og EMA [4].

Begrepsvaliditeten til skalaen er støttet av korrelasjoner med objektive mål: skåren korrelerer med isometrisk muskelstyrke (r = 0,60 for de fin- og grovmotoriske domenene) og med forsert vitalkapasitet (r = 0,55 for den respiratoriske domenen) [4]. Interrater-reliabiliteten er høy, med intraklassekorrelasjon 0,93 til 0,95, og indre konsistens (ICC) oppgis til 0,73 for totalsummen [4]. Skalaen er validert for selvadministrering og kan gjennomføres via telefon, smarttelefon og videokonferanse, noe som er praktisk verdifullt når pasienten ikke kan møte på klinikken [4].

I den populasjonsbaserte studien til Elamin m.fl. [2] ble ALSFRS-R-helningen brukt som en av tre variabler i en prognostisk algoritme (ALS Prognostic Index). I den irske treningskohorten (n = 117) ble det identifisert tre risikogrupper basert på debutform, ALSFRS-R-helning og eksekutiv dysfunksjon. Algoritmen ble validert i en uavhengig irsk testkohort (n = 87) og i en italiensk replikasjonskohort (n = 122). Medianoverlevelsen fra symptomdebut i den irske kohorten var 32 måneder. Klassifisering i høyrisikogruppen ga en positiv prediktiv verdi for dårlig prognose (overlevelse under 25 måneder) på 73,3 til 85,7 prosent, mens lavrisikogruppen hadde en negativ prediktiv verdi for dårlig prognose på 100 prosent [2].

I en nyere multisenterstudie innenfor CReATe-konsortiet (PGB-studien) ble ALSFRS-R bekreftet som det viktigste funksjonsmålet i en studieliknende ALS-populasjon [3]. Studien viste at nevrofilament lettkjede (NfL) i serum tilfører prognostisk verdi utover de kliniske prediktorene, men ALSFRS-R-helningen forble en sentral komponent i modelleringen av funksjonsfall. NfL under 40 pg/mL tilsvarte en framtidig ALSFRS-R-helning på omkring 0,5 poeng per måned, mens NfL over 100 pg/mL tilsvarte omkring 1,5 poeng per måned [3].

Begrensninger

Flere metodologiske problemer med ALSFRS-R er identifisert i litteraturen:

Gulv- og takeffekter. Analyse av PRO-ACT-databasen med graded response-modell har vist gulveffekter (dårlig diskriminasjon hos alvorlig syke pasienter) for leddene "påkledning og hygiene" og "trappegang", og takeffekter (dårlig diskriminasjon hos pasienter med lett funksjonsnedsettelse) for leddene i den bulbære domenen (tale, salivasjon, svelging) samt samtlige ledd i den respiratoriske domenen [4]. Dette innebærer at skalaen er mindre sensitiv for endringer i de ytterste sjiktene av alvorlighetsgraden.

Flerdimensjonalitet. Rasch-analyser har vist at ALSFRS-R ikke er endimensjonal, det vil si at totalsummen ikke representerer et enkelt mål på sykdommens alvorlighetsgrad, men snarere en profil av domeneskårer [4]. Noen analyser anbefaler å slå sammen de fin- og grovmotoriske domenene til én motorisk domene og å bruke en skala fra 0 til 2 i stedet for 0 til 4 [4].

Ikke-linearitet. Progresjonsraten i ALSFRS-R er ikke konstant gjennom sykdomsforløpet. Tidlige og sene faser viser raskere fall, noe som kan føre til feilaktige statistiske antakelser om linearitet ved ekstrapolering av helningen [4].

Begrenset sensitivitet ved avansert sykdom. Pasienter som har nådd de lavere poengnivåene, kan fortsette å forverres i funksjoner som skalaen ikke fanger opp, for eksempel evnen til å håndtere små gjenstander med fingrene eller forflytte seg innendørs. Dette har motivert utviklingen av tilleggsskalaer som ALSFRS-EX [4].

Kognitiv funksjon fanges ikke opp. ALSFRS-R måler bare fysisk funksjon. Kognitiv svikt, særlig eksekutiv dysfunksjon, er vanlig ved ALS og påvirker prognosen uavhengig av det fysiske funksjonsnivået [2]. En fullstendig klinisk vurdering bør suppleres med et kognitivt screeningverktøy; Edinburgh Cognitive and Behavioural ALS Screen (ECAS) er utviklet spesifikt for ALS og tar hensyn til at motorisk og bulbær svikt ellers forstyrrer testresultatene.

Summen skjuler hvor tapet sitter. To pasienter med samme totalskår kan ha helt ulik klinisk situasjon, for eksempel bevart respirasjon med uttalt motorisk svikt mot det motsatte. Domeneskårene bør derfor dokumenteres hver for seg, og de respiratoriske leddene vurderes mot objektive mål, siden et fall her har andre konsekvenser enn et tilsvarende fall i den finmotoriske domenen. Som supplement finnes stadieinndelinger som bygger på hvilke funksjoner som er tapt framfor på en sum, blant annet King's staging og MiToS-stadieinndelingen.

Kilder

1. Cedarbaum JM m.fl. The ALSFRS-R: a revised ALS functional rating scale that incorporates assessments of respiratory function. J Neurol Sci 1999. PMID: 10540002
2. Elamin M m.fl. Predicting prognosis in amyotrophic lateral sclerosis: a simple algorithm. J Neurol 2015. PMID: 25860344
3. Benatar M m.fl. Prognostic clinical and biological markers for amyotrophic lateral sclerosis disease progression: validation and implications for clinical trial design and analysis. EBioMedicine 2024. PMID: 39270623
4. Hartmaier SL m.fl. Qualitative measures that assess functional disability and quality of life in ALS. Health Qual Life Outcomes 2022. PMID: 35062955