ALBI (Albumin-Bilirubin)-grad ved hepatocellulært karsinom (HCC)

Klinisk bakgrunn

Ved hepatocellulært karsinom (HCC) er overlevelsen like mye avhengig av underliggende leversykdom som av egenskapene til svulsten. Child-Pugh-graden har lenge vært standarden for å vurdere leverfunksjonen, men den bygger delvis på subjektive vurderinger av ascites og encefalopati, noe som reduserer reproduserbarheten mellom vurderere og sentre. Det er særlig problematisk i kliniske studier, der de fleste pasientene allerede er Child-Pugh A, og der graden likevel ikke skiller prognosen innenfor denne store gruppen. ALBI-graden ble utviklet for å erstatte disse subjektive variablene med to objektive laboratorieverdier og dermed gi en mer reproduserbar stratifisering av leverfunksjonen, særlig innenfor Child-Pugh A, der de fleste HCC-pasienter befinner seg ved diagnose [1].

Beregning av ALBI

ALBI beregnes slik:

$$\text{ALBI} = (\log_{10}[\text{bilirubin i µmol/L}] \times 0{,}66) + (\text{albumin i g/L} \times (-0{,}0852))$$

Bilirubin angis i µmol/L. Dersom verdien foreligger i mg/dL, multipliseres den med 17,1 for konvertering. Serumalbumin angis i g/L. Den resulterende skåren er et kontinuerlig negativt tall, der lavere (mer negativ) verdi indikerer bedre leverfunksjon. Skåren deles inn i tre grader:

Utledningskohorten besto av 1 313 HCC-pasienter i alle stadier fra Japan, der Cox-regresjon identifiserte totalbilirubin og serumalbumin som de uavhengige variablene som best predikerte overlevelse [1]. Modellen ble deretter validert eksternt hos 5 097 pasienter fra andre geografiske regioner (Kina, Spania, Storbritannia, Tyskland) og i spesifikke kliniske situasjoner: 525 pasienter som gjennomgikk leverreseksjon, og 1 132 pasienter som ble behandlet med sorafenib for avansert HCC. Spesifisiteten for leverdysfunksjon ble også testet hos 501 pasienter med kronisk leversykdom uten HCC [1].

Siden bilirubin går inn logaritmisk, får små absolutte endringer stor effekt på skåren i det lave verdiområdet, mens ytterligere stigning ved allerede høy bilirubin flytter skåren relativt lite; albumin går derimot inn lineært. Skåren er kontinuerlig og kan rapporteres som tallverdi i tillegg til gradinndelingen, noe som fanger opp gradvis endring før pasienten skifter gradkategori.

Tolkning i praksis

ALBI-graden brukes ikke som en frittstående beslutningsstøtte for valg av behandling, men som et supplement til tumorstadium og funksjonsstatus for å vurdere om leverfunksjonen til pasienten tåler den planlagte intervensjonen.

Et sentralt poeng er at ALBI-graden identifiserer prognoseforskjeller innenfor Child-Pugh A. I utledningskohorten, så vel som i etterfølgende valideringsstudier, utgjorde de fleste pasientene Child-Pugh A, men ALBI kunne dele denne gruppen i to klart atskilte prognosekategorier (grad 1 og grad 2) med tydelig ulik overlevelse [1, 2, 4].

Validering og ytelse

ALBI-graden er validert i flere store internasjonale kohorter. I en kanadisk multisenterstudie av 681 sorafenibbehandlede HCC-pasienter skilte medianoverlevelsen nesten 7 måneder mellom ALBI grad 1 og grad 2 (15,6 mot 8,3 måneder) [2]. I samme studie ble ALBI sammenlignet med fire andre prognostiske systemer (CLIP, BCLC, TNM, Okuda). CLIP presterte best med tanke på homogenitet og diskriminasjon, men forskjellene mellom modellene var små, og det ble ikke påvist noen statistisk signifikant forskjell ved sammenligning med tidsavhengig AUC. ALBI utmerket seg særlig ved utmerket diskriminasjon mellom grad 1 og grad 2, mens systemer som BCLC og TNM hadde vanskelig for å skille pasienter i avanserte stadier [2].

I en internasjonal kohort av 3 030 pasienter som gjennomgikk transarteriell kjemoembolisering (TACE), delte ALBI-graden overlevelsen i tre tydelige prognosegrupper i alle geografiske regioner (Europa, Japan, Kina, Egypt) [4]. Harrells C var 0,5661 for ALBI sammenlignet med 0,5586 for Child-Pugh, noe som indikerer at ALBI var minst like god som Child-Pugh til å diskriminere prognosegrupper. Innenfor Child-Pugh A kunne ALBI dessuten identifisere to undergrupper med ulik overlevelse, noe Child-Pugh-graden i seg selv ikke klarte [4].

I en post hoc-analyse av fase III-studien CELESTIAL (kabozantinib mot placebo, 707 pasienter) var ALBI grad 2 uavhengig assosiert med dårligere overlevelse i både kabozantinib- og placeboarmen (HR 1,99 mot 1,67) [3]. Pasienter med ALBI grad 1 hadde lengre overlevelse på kabozantinib (median 17,5 måneder) enn de med grad 2 (median 8,0 måneder). Forekomsten av leverdekompensasjon av grad 3/4 (ascites, encefalopati) var høyere blant pasienter med ALBI grad 2 [3].

I en post hoc-analyse av fase III-studien IMbrave150 (atezolizumab + bevacizumab mot sorafenib, 501 pasienter) ble det sett en tydelig overlevelsesfordel for atezolizumab + bevacizumab blant pasienter med ALBI grad 1 (HR 0,50), mens det ikke kunne påvises noen signifikant overlevelsesforskjell for ALBI grad 2 [5]. Dette understreker at betydningen av leverfunksjonen for behandlingsnytten består også i den moderne immunterapiæraen.

En japansk nasjonal undersøkelse med 46 681 HCC-pasienter fant at ALBI kombinert med TNM-stadieinndeling (ALBI-T) presterte på samme nivå som etablerte japanske stadieinndelingssystemer (JIS, m-JIS) [6]. Forfatterne foreslo en modifisert ALBI-grad (mALBI), der grad 2 deles ved skår -2,270 i 2a og 2b for en finere stratifisering, basert på retensjon av indocyaningrønt som referanse [6]. Denne mALBI-inndelingen har senere blitt brukt i flere studier, blant annet IMbrave150-analysen [5].

Begrensninger

ALBI-graden måler bare to aspekter av leverfunksjonen og fanger ikke opp portal hypertensjon, koagulopati eller encefalopati. Ved vurdering av resektabilitet kan ALBI grad 1 ikke alene garantere at pasienten tåler et inngrep, siden portalt venetrykk og fremtidig leverrestvolum ikke tas med i betraktningen. ALBI bør derfor suppleres med bildediagnostikk og ved behov ICG-test ved planlegging av leverreseksjon.

Modellen er utviklet for HCC-pasienter og er validert i denne populasjonen. Den er også testet på pasienter med kronisk leversykdom uten HCC, men ALBI-graden er ikke ment som en generell vurdering av leverfunksjon i andre sammenhenger.

Siden ALBI bare bruker albumin og bilirubin, kan akutte påvirkningsfaktorer forskyve skåren, for eksempel albumininfusjon, akutt kolestase eller Gilberts syndrom. Ved akutt forverring av leververdiene bør ALBI ikke beregnes før pasienten er i en mer stabil fase.

Albuminverdien er analyseavhengig. Laboratorier som bruker bromkresolgrønt (BCG) rapporterer systematisk høyere albumin enn laboratorier som bruker bromkresolpurpur (BCP), og forskjellen er stor nok til å flytte enkelte pasienter mellom ALBI-grader nær grenseverdiene. Ved sammenligning av skårer mellom sykehus bør analysemetoden derfor være kjent.

ALBI grad 3 er underrepresentert i de fleste studiene, inkludert kliniske studier der nesten alle pasientene er Child-Pugh A. Prognosetallene for grad 3 er derfor dårligere underbygd enn for grad 1 og 2.

ALBI har ikke erstattet Child-Pugh-klassifikasjonen i de store internasjonale retningslinjene, der Child-Pugh fortsatt ligger til grunn for behandlingsalgoritmene og for inklusjonskriteriene i de fleste studiene. ALBI bør derfor rapporteres i tillegg til Child-Pugh, ikke i stedet for.

Kilder

1. Johnson PJ, Berhane S, Kagebayashi C m.fl. Assessment of liver function in patients with hepatocellular carcinoma: a new evidence-based approach, the ALBI grade. J Clin Oncol. 2015;33(6):550-8. PMID: 25512453
2. Samawi HH, Sim HW, Chan KK m.fl. Prognosis of patients with hepatocellular carcinoma treated with sorafenib: a comparison of five models in a large Canadian database. Cancer Med. 2018;7(7):2816-2825. PMID: 29766659
3. Kelley RK, Miksad R, Cicin I m.fl. Efficacy and safety of cabozantinib for patients with advanced hepatocellular carcinoma based on albumin-bilirubin grade. Br J Cancer. 2022;126(4):569-575. PMID: 34621044
4. Waked I, Berhane S, Toyoda H m.fl. Transarterial chemo-embolisation of hepatocellular carcinoma: impact of liver function and vascular invasion. Br J Cancer. 2017;116(4):448-454. PMID: 28125820
5. Kudo M, Finn RS, Cheng AL m.fl. Albumin-Bilirubin Grade Analyses of Atezolizumab plus Bevacizumab versus Sorafenib in Patients with Unresectable Hepatocellular Carcinoma: A Post Hoc Analysis of the Phase III IMbrave150 Study. Liver Cancer. 2023;12(5):479-493. PMID: 37901766
6. Hiraoka A, Michitaka K, Kumada T m.fl. Validation and Potential of Albumin-Bilirubin Grade and Prognostication in a Nationwide Survey of 46,681 Hepatocellular Carcinoma Patients in Japan: The Need for a More Detailed Evaluation of Hepatic Function. Liver Cancer. 2017;6(4):325-336. PMID: 29234636