Aldersjustert SR (og CRP) ved revmatoid artritt

Klinisk bakgrunn

Senkningsreaksjonen (SR) stiger med alderen også hos friske personer, og konvensjonelle laboratoriereferanser med en fast øvre grense omkring 20 mm/t for menn og 30 mm/t for kvinner er hentet fra yngre populasjoner. Hos en 75 år gammel pasient uten inflammatorisk sykdom er en SR på 25 mm/t ikke nødvendigvis avvikende, men den flagges ofte som patologisk av laboratoriet. Dette skaper to kliniske problemer: falskt forhøyede verdier som fører til unødvendig utredning hos eldre, og vansker med å vurdere om en lett forhøyet SR utgjør støtte for inflammatorisk artritt når slik mistanke foreligger.

Instrumentet fyller en spesifikk funksjon i sammenheng med revmatoid artritt (RA). I ACR/EULARs klassifikasjonskriterier fra 2010 utgjør "avvikende CRP eller SR" ett av fire poenggivende domener [4]. Kriteriet er binært: utfallet er enten avvikende eller ikke, og poengsummen er den samme uansett grad av forhøyelse. Millers regel gir klinikeren et verktøy for å avgjøre om en SR virkelig er avvikende når alderen tas med i betraktning, framfor å støtte seg på laboratoriets faste grenser, som ikke er alderskorrigerte.

Beregning av aldersjustert SR

Millers regel beregner øvre normalgrense for SR ut fra alder og kjønn:

$$\text{Øvre normalgrense SR} = \begin{cases} \text{alder}/2 & \text{for menn} \ (\text{alder} + 10)/2 & \text{for kvinner} \end{cases}$$

En 70 år gammel mann har altså en øvre normalgrense på 35 mm/t og en 70 år gammel kvinne på 40 mm/t. Ligger målt SR under grensen, betraktes verdien som normal for alderen; ligger den over, er den avvikende i forhold til en aldersjustert referanse.

Regelen ble publisert i 1983 av Miller, Green og Robinson i BMJ som en enkel tommelfingerregel for klinisk bruk [1]. Utledningen var basert på retrospektive data fra en allmennpraksis i Storbritannia, der forfatterne relaterte SR til alder hos pasienter som ble vurdert som friske. Studien var liten og observasjonell, og formelen var ment som en praktisk tilnærming snarere enn en statistisk stringent referansegrense.

For CRP finnes ingen tilsvarende validert aldersjusteringsformel i klinisk rutine. Kalkulatoren bruker en konvensjonell øvre grense på omkring 10 mg/L som referanse. Dette er grensen som gjengis i sammenheng med ACR/EULAR-kriteriene fra 2010, og som dominerer i kliniske laboratorier [4]. At også CRP påvirkes av alder, er likevel vist i store populasjonsstudier (se nedenfor).

Tolkning i praksis

Kalkulatoren gir to utdata: en aldersjustert øvre normalgrense for SR og, dersom CRP oppgis, en sammenligning mot den konvensjonelle grensen 10 mg/L.

I ACR/EULAR 2010-kriteriene er det nok at enten CRP eller SR er avvikende for å få ett poeng i akuttfasereaktantdomenet [4]. Kalkulatoren støtter nettopp denne vurderingen: passerer SR den aldersjusterte grensen, er kriteriet oppfylt, selv om CRP er normal.

Ved mistanke om storkarsvaskulitt eller polymyalgia revmatika hos eldre skal en aldersjustert grense ikke brukes til å avskrive en forhøyet SR. Der veier den kliniske mistanken tyngst, og utredningen styres av symptombildet og ikke av om verdien faller innenfor en aldersjustert referanse.

Validering og ytelse

Millers regel har aldri gjennomgått en formell ekstern validering i moderne forstand, men ytelsen er indirekte prøvd i flere populasjonsstudier av referanseintervaller for SR.

Den mest omfattende befolkningsbaserte studien av SR-referanseverdier ble gjennomført på 3 910 subjektivt friske norske voksne, derav 93 % blodgivere, i alderen 20 til 90 år [2]. Studien fant en tydelig aldersavhengig stigning av SR hos begge kjønn, noe som bekrefter prinsippet bak Millers regel. De 95-persentilgrensene som ble beregnet, var likevel betydelig lavere enn det Millers formel gir. Ved 55 års alder ble øvre referansegrense anslått til 14 mm/t for menn og 21 mm/t for kvinner, mot Millers 27,5 og 32,5 mm/t. Ved 90 års alder var de tilsvarende verdiene 19 mm/t for menn og 23 mm/t for kvinner, mot Millers 45 og 50 mm/t. Den norske studien fant også at kjønnsforskjellen i SR avtok med økende alder og i hovedsak forsvant etter 75 års alder, noe som ikke gjenspeiles i Millers regel, der kjønnstillegget på 10 er konstant uansett alder.

For CRP viste en analyse av over 22 000 personer fra NHANES III at også øvre referansegrense for CRP påvirkes av alder, kjønn og etnisitet [3]. Den 95. persentilen for CRP i den samlede populasjonen var 0,95 mg/dL (9,5 mg/L) for menn og 1,39 mg/dL (13,9 mg/L) for kvinner. Forfatterne foreslo aldersjusterte formler (CRP = alder/50 for menn, alder/50 + 0,6 for kvinner, i mg/dL), men disse har ikke blitt etablert i klinisk praksis. Studien understreker likevel at den konvensjonelle grensen 10 mg/L kan være noe høy for yngre menn og noe lav for eldre kvinner.

Oppsummert bekrefter populasjonsdata at SR stiger med alderen, og at aldersjustering er berettiget, men Millers regel ser ut til å overvurdere de øvre grensene, særlig hos eldre. Det betyr at regelen er konservativ i den forstand at den heller klassifiserer for få enn for mange verdier som avvikende, noe som gir en sikkerhetsmargin i en sammenheng der man vil unngå å overse inflammasjon.

Begrensninger

Millers regel gjelder voksne pasienter uten kjent sykdom som kan påvirke SR uavhengig av inflammasjon. Følgende tilstander påvirker SR uansett alder og gjør regelen upålitelig:

• Anemi: Senkningsreaksjonen påvirkes av erytrocyttmorfologi og hematokrit. Ved sigdcelleanemi kan SR være artefaktuelt lav; ved makrocytose eller alvorlig anemi kan den være forhøyet uten inflammasjon.
• Nyresvikt: SR stiger ved nedsatt nyrefunksjon, delvis gjennom anemi og delvis gjennom andre mekanismer.
• Paraproteinemi: Monoklonale gammopatier kan øke SR dramatisk uavhengig av inflammatorisk aktivitet.
• Svangerskap: SR stiger fysiologisk under svangerskap; Millers regel er ikke validert for gravide.
• Fedme: Kan påvirke både SR og CRP, særlig CRP, gjennom lavgradig systemisk inflammasjon.

Regelen er utledet fra en britisk allmennpraksispopulasjon på 1980-tallet og er ikke validert for ikke-europeiske populasjoner. Befolkningsstudier har vist at etniske faktorer påvirker både SR og CRP [3].

En spesifikk fallgruve ved RA-vurdering: ACR/EULAR 2010-kriteriene krever at avviket i akuttfasereaktanter vurderes mot lokale laboratoriereferanser, ikke mot en aldersjustert regel [4]. Millers regel er en klinisk støtte for tolkning, men dersom laboratoriet rapporterer en fast grense og verdien overstiger denne, er kriteriet formelt oppfylt uansett alder. Klinikeren må da avgjøre om avviket fra laboratoriegrensen er klinisk meningsfullt.

Kilder

1. Miller A, Green M, Robinson D. Simple rule for calculating normal erythrocyte sedimentation rate. Br Med J (Clin Res Ed). 1983;286(6361):266. PMID: 6402065
2. Wetteland P, Røger M, Solberg HE m.fl. Population-based erythrocyte sedimentation rates in 3910 subjectively healthy Norwegian adults. A statistical study based on men and women from the Oslo area. J Intern Med. 1996;240(3):125-31. PMID: 8862121
3. Wener MH, Daum PR, McQuillan GM. The influence of age, sex, and race on the upper reference limit of serum C-reactive protein concentration. J Rheumatol. 2000;27(10):2351-9. PMID: 11036829
4. Kay J, Upchurch KS. ACR/EULAR 2010 rheumatoid arthritis classification criteria. Rheumatology (Oxford). 2012;51 Suppl 6:vi5-9. PMID: 23221588