Observasjonsstudier: studiedesign

Sammendrag

En observasjonsstudie undersøker eksponeringer, behandlinger og kliniske utfall uten at forskerne styrer hvilken eksponering eller behandling deltakerne får. De tre analytiske hoveddesignene er kohortstudier, som følger eksponerte og ueksponerte framover mot utfall, kasus-kontroll-studier, som tar utgangspunkt i personer med og uten et utfall og sammenligner tidligere eksponering, samt tverrsnittsstudier, som måler eksponering og utfall på samme tidspunkt [1-4]. Kohortstudier gir insidens og relativ risiko, kasus-kontroll-studier gir oddsratio og egner seg for sjeldne utfall, og tverrsnittsstudier gir prevalens. Alle observasjonsstudier påvirkes i noen grad av seleksjonsskjevhet, informasjonsskjevhet og konfundering, og statistisk justering kan ikke håndtere ukjente eller umålte konfunderende faktorer [5]. En observert sammenheng beviser derfor ikke kausalitet, særlig ikke når det gjelder behandlingseffekt. Klinisk anvendelse krever gjennomgang av populasjon, start av oppfølging, definisjoner av eksponering og utfall, frafall, absolutte og relative risikomål samt øvrig evidens. STROBE angir hva en rapport fra en observasjonsstudie bør inneholde [6].

Definisjon og kjennetegn ved observasjonsstudier

Grunnleggende definisjon

En observasjonsstudie er en vitenskapelig undersøkelse der forskerne systematisk samler inn og analyserer opplysninger om eksponeringer, behandlinger og kliniske utfall uten at de gjennom studien styrer hvilken eksponering eller behandling den enkelte personen får. Beslutningene i helsetjenesten tas innenfor ordinær klinisk virksomhet, og eksponeringer som røyking, yrke eller arvelighet er noe deltakerne allerede har. Forskningen observerer og bearbeider det som inntreffer.

Dette skiller observasjonsstudier fra kliniske studier, der studieprotokollen angir intervensjon, sammenligningsbehandling, inklusjons- og eksklusjonskriterier samt definerte utfallsmål. I en observasjonsstudie kan pasientene likevel ha fått legemidler, gjennomgått inngrep eller blitt fulgt etter et strukturert behandlingsprogram. Det avgjørende er at behandlingen ikke tildeles av forskeren innenfor rammen av studien.

Observasjonsstudier er ofte den eneste gjennomførbare metoden, for eksempel i etiologiske problemstillinger, når en randomisert studie ville være uetisk, eller når tilstanden er sjelden [1]. De kan brukes til å beskrive:

• forekomst og fordeling av sykdom eller risikofaktorer
• sammenheng mellom eksponering og klinisk utfall
• behandlingsmønstre i klinisk praksis
• prognose og sykdomsforløp
• variasjoner mellom pasientgrupper eller behandlingsenheter
• langsiktige resultater og sjeldne bivirkninger etter diagnostikk eller behandling

En observert sammenheng innebærer ikke i seg selv at eksponeringen forårsaker utfallet. Pasienter som får ulike behandlinger kan skille seg fra hverandre helt fra starten når det gjelder sykdomsgrad, komorbiditet, alder eller andre prognostiske faktorer. Slike forskjeller må tas i betraktning ved tolkningen.

Oversikt over designene

Tabellen oppsummerer de tre analytiske hoveddesignene [1-4].

Retrospektive og prospektive observasjonsstudier

Observasjonsstudier kan være retrospektive eller prospektive. Forskjellen gjelder først og fremst når studieplanleggingen skjer i forhold til datainnsamlingen og de kliniske hendelsene som analyseres. En kohort kan for eksempel følges framover fra nå, eller defineres bakover i tid i eksisterende data og følges fram til i dag [2].

Retrospektive og prospektive opplegg er ikke vurderinger av studiens kvalitet. En godt gjennomført retrospektiv studie kan være klinisk betydningsfull, mens en prospektiv studie kan få begrenset verdi dersom oppfølgingen er ufullstendig eller relevante variabler mangler.

Registre som grunnlag for observasjonsstudier

Registre er en sentral kilde til observasjonsdata. De kan inneholde informasjon om store pasientgrupper, kliniske tiltak og utfall fra ordinær helsetjeneste. Registerbaserte studier kan være retrospektive, prospektive eller inneholde begge deler, avhengig av hvordan opplysningene samles inn og når analysen planlegges.

I Sverige gjør personnummeret det mulig å koble befolkningsregistre til helsedataregistre og kvalitetsregistre. Nesten alle fødsler og dødsfall rapporteres til den svenske folkebokføringen innen 30 dager, noe som gjør det mulig å identifisere kohorter og populasjonskontroller og å beregne oppfølgingstid med god presisjon [7].

Registre kan særlig bidra med kunnskap om pasientgrupper som er vanskelige å studere i kliniske studier, og om resultater over lengre tid. Samtidig bestemmes nytteverdien av hvilke pasienter som registreres, hvordan variabler defineres, hvor fullstendig registreringen er og om oppfølgingsdata er tilgjengelige.

Kohortstudier

Grunnprinsipp og opplegg

I en kohortstudie følges to eller flere grupper som skiller seg i eksponering framover i tid, fra eksponering til utfall [2]. Eksponeringen kan være en behandling, en risikofaktor eller en klinisk egenskap. Forskerne fordeler ikke deltakerne gjennom randomisering. Når eksponeringen er en behandling, bestemmes den i stedet i ordinær klinisk praksis ut fra kliniske vurderinger og pasientpreferanser.

Kohorten kan bygge på særskilt innsamlede studieopplysninger, helseregistre eller elektroniske pasientjournaler. Registre kan gi et detaljert bilde av hvordan helsetjenesten faktisk drives i ulike land, behandlingsmiljøer og pasientgrupper.

En klinisk nyttig kohortstudie må tydelig angi:

• hvilken populasjon som inngår
• hvordan deltakerne ble identifisert
• hvilke eksponeringer, behandlinger eller behandlingsprosesser som ble registrert
• hvordan utfallene ble definert og vurdert
• i hvilken tidsperiode opplysningene ble samlet inn
• hvilke faktorer som kan ha påvirket både eksponering og utfall

Hva kohortstudier kan besvare

Kohortstudien er den beste måten å bestemme insidens og sykdommens naturlige forløp, og den kan undersøke flere utfall etter én og samme eksponering. Den er mindre nyttig for sjeldne utfall og for utfall som tar lang tid å utvikle seg [2]. Resultatene kan uttrykkes som insidensrater, relativ risiko eller hazardratio med 95-prosents konfidensintervaller, noe som er mer informativt enn p-verdier alene [2].

Kohortstudier kan blant annet brukes til å undersøke:

• hvordan diagnostikk og behandling brukes i ordinær klinisk praksis
• om kliniske retningslinjer er innført og etterleves
• forskjeller i behandling mellom sykehus, regioner eller land
• sykelighet, dødelighet og livskvalitet
• endringer i symptomer eller funksjon over tid
• utfall i pasientgrupper som er utilstrekkelig representert i randomiserte studier

Pasientrapporterte mål kan inngå for å fange opp symptomer, funksjon og livskvalitet som ikke kommer fram gjennom tradisjonelle kliniske utfall.

Sammenlignbarhet og frafall

Den ueksponerte gruppen bør ligne den eksponerte i alle viktige henseender bortsett fra eksponeringen. Observasjonsstudier oppnår sjelden en slik likhet, og konfunderende faktorer må derfor måles og håndteres i analysen [2]. Frafall under oppfølgingen er en annen sentral feilkilde. Dersom frafallet er ulikt blant eksponerte og ueksponerte, oppstår systematisk skjevhet [2].

Varianter av kohortdesignen er før-etter-studier og den nestede kasus-kontroll-studien, der kasus og kontroller hentes fra en allerede definert kohort [2].

Tolkning og kausalitet

Den sentrale begrensningen er at observasjonsdata påvirkes av konfunderende faktorer. Pasienter som får en bestemt behandling kan skille seg fra ubehandlede pasienter når det gjelder for eksempel sykdomsgrad, komorbiditet eller andre kliniske egenskaper. Disse forskjellene kan påvirke utfallet uavhengig av behandlingen.

Selv en sterk statistisk sammenheng er derfor ikke det samme som en årsakssammenheng. Randomiserte kliniske studier bruker randomisering for å redusere systematiske forskjeller mellom behandlingsgrupper og muliggjør dermed sikrere kausal tolkning. En kohortstudie kan derimot identifisere mønstre, formulere hypoteser og vise om resultater fra kliniske studier gjenfinnes i klinisk hverdag.

Kasus-kontroll-studier

Grunnprinsipp og opplegg

I en kasus-kontroll-studie tar forskerne utgangspunkt i et definert utfall. Personer som har utfallet, kasusene, sammenlignes med personer som ikke har det, kontrollene. Deretter undersøkes om gruppene skiller seg når det gjelder tidligere eksponeringer, behandlinger eller kliniske egenskaper.

Kasus-kontroll-studier er den vanligste analytiske epidemiologiske designen. De kan gi viktige resultater med forholdsvis liten tidsbruk og kostnad, men er også mer følsomme for systematisk skjevhet enn andre sammenlignende design [3]. Opplegget er særlig nyttig ved sjeldne sykdommer eller utfall og brukes ofte til å generere hypoteser som deretter prøves i kohortstudier eller randomiserte studier [1].

Forskerne styrer ikke eksponeringen og fordeler ikke deltakerne gjennom randomisering. Kasus-kontroll-studien er derfor en observasjonsstudie, selv om analysen omfatter en tydelig definert sammenligningsgruppe.

Valg av kasus og kontroller

Kriteriene for hva som regnes som et kasus, og øvrige kvalifikasjonskriterier, må defineres eksplisitt. Kontrollene skal komme fra samme populasjon som kasusene, og utvalget av kontroller skal være uavhengig av den eksponeringen som studeres [3]. Kontrollene representerer altså populasjonen kasusene oppsto i, men skal ikke selv ha det studerte utfallet.

Dersom gruppene er valgt på ulike måter, kan en observert sammenheng skyldes utvalget snarere enn eksponeringen. Tolkningen krever derfor særlig oppmerksomhet på:

• hvordan utfallet ble definert
• hvordan kasusene ble identifisert
• hvordan kontrollene ble valgt
• om eksponeringer ble registrert på samme måte i begge grupper
• om gruppene skilte seg når det gjelder andre prognostiske faktorer
• om behandlingsvalget ble påvirket av pasientenes sykdomsgrad eller risikoprofil

En kontrollgruppe som ikke er sammenlignbar med kasusene, kan ikke korrigeres fullt ut gjennom en avansert statistisk analyse.

Eksponeringsmåling og erindringsskjevhet

Fordi eksponeringen måles i etterkant, er kasus-kontroll-studier særlig utsatt for informasjonsskjevhet. Personer som har blitt rammet av en sykdom, kan huske og rapportere tidligere eksponeringer annerledes enn friske kontroller. Den som samler inn opplysningene bør derfor om mulig være blindet for om deltakeren er kasus eller kontroll, eller i det minste for studiens hovedhypotese. Eksponeringen skal etterspørres på samme måte hos kasus og kontroller, gjerne med hukommelsesstøtte som gjør erindringen likeverdig i gruppene [3].

Oddsratio

Fordi forskerne selv bestemmer hvor mange kasus og kontroller som inngår, er det ikke mulig å beregne insidens eller risiko direkte i en kasus-kontroll-studie. Sammenhengen uttrykkes i stedet som en oddsratio: oddsen for eksponering blant kasusene dividert med oddsen for eksponering blant kontrollene.

Oddsratio = (a/c) / (b/d) = (a × d) / (b × c).

Når utfallet er sjeldent, ligger oddsratioen nær den relative risikoen. Når utfallet er vanlig, mer enn omkring 10 prosent i populasjonen, overestimerer oddsratioen den relative risikoen dersom den er større enn 1, og underestimerer den dersom den er mindre enn 1. Dette gjelder også justerte oddsratioer fra logistisk regresjon i kohortstudier og randomiserte studier [8].

Håndtering av konfundering

Konfundering kan håndteres allerede i designen, gjennom restriksjon eller matching av kontroller mot kasus, eller i analysen gjennom stratifisering og multivariable modeller [3,5]. Matching på en faktor gjør at nettopp den faktorens egen sammenheng med utfallet ikke lenger kan studeres. Indikasjonsrelatert konfundering, som er særlig viktig når eksponeringen er en behandling, beskrives i avsnittet om systematisk skjevhet nedenfor.

Klinisk tolkning

En statistisk sammenheng i en kasus-kontroll-studie skal ikke automatisk tolkes som en årsakssammenheng. Kasus-kontroll-studier kan gi viktige signaler og velbegrunnede hypoteser, men behandlingsbeslutninger bør ikke bygge på en observert sammenheng uten kritisk vurdering av alternative forklaringer.

Når randomiserte studier mangler, må resultatet veies sammen med studiens utvalg, mulige konfunderende faktorer, klinisk rimelighet og annen tilgjengelig evidens. Metaanalyse kan ikke skape sikker evidens dersom de inkluderte studiene har et utilstrekkelig opplegg.

Tverrsnittsstudier

Grunnprinsipp og opplegg

En tverrsnittsstudie beskriver en definert populasjon på et bestemt tidspunkt eller i løpet av en kort, avgrenset periode. Eksponeringer, sykdommer, symptomer, behandlinger og andre egenskaper måles samtidig. Studien gir dermed et øyeblikksbilde av populasjonen, snarere enn en beskrivelse av hvordan individer utvikler seg over tid [4].

Deltakerne kan identifiseres gjennom for eksempel befolkningsutvalg, pasientregistre, journaler eller en spørreundersøkelse rettet mot en bestemt yrkesgruppe. En internasjonal tverrsnittsstudie blant kirurger og onkologer kan for eksempel kartlegge aktuell klinisk praksis for håndtering og oppfølging av en bestemt svulstsykdom. Resultatet beskriver da hvor vanlig en bestemt arbeidsmåte er blant de legene som deltok da undersøkelsen ble gjennomført.

Populasjon, tidsperiode og utvalgsmetode må angis tydelig. Et resultat fra pasienter ved en høyspesialisert poliklinikk kan ikke uten videre generaliseres til primærhelsetjenesten eller hele befolkningen. På tilsvarende måte må en spørreundersøkelse redegjøre for hvem som ble invitert, hvem som svarte, og om de som svarte skilte seg fra dem som ikke deltok.

Hva studien kan måle

Tverrsnittsstudier brukes først og fremst til å anslå prevalens, altså hvor stor andel av en populasjon som har en bestemt tilstand eller egenskap på undersøkelsestidspunktet [1,4]. De kan også beskrive fordelingen av risikofaktorer, symptomer, behandlingsmønstre og klinisk praksis.

En tverrsnittsstudie måler prevalens, ikke insidens. Den viser hvor mange som har tilstanden på et bestemt tidspunkt, men ikke hvor mange nye tilfeller som oppstår i løpet av en bestemt oppfølgingstid. Prevalensen avhenger både av hvor ofte tilstanden oppstår og av hvor lenge den varer.

Tolkning av sammenhenger

Den sentrale begrensningen er at eksponering og utfall registreres samtidig. Det er derfor ofte uklart hva som kom først, og designen kan ikke skille årsak fra virkning [1]. Dersom depresjon er vanligere blant personer med hjerte- og karsykdom, kan studien vise en sammenheng, men ikke avgjøre om depresjon bidro til sykdommen, om sykdommen bidro til depresjon, eller om begge forklares av andre faktorer.

Alder, komorbiditet, sosioøkonomiske forhold, helsesøkende atferd og behandling kan påvirke både den undersøkte eksponeringen og utfallet. Statistisk justering kan redusere noen forskjeller, men gir ikke samme beskyttelse mot systematisk skjevhet som randomisering.

Vanlige feilkilder

• Seleksjonsskjevhet: Deltakerne er ikke representative for målpopulasjonen.
• Frafallsskjevhet: Personer som svarer på en spørreundersøkelse kan skille seg systematisk fra dem som avstår.
• Informasjonsskjevhet: Eksponering eller sykdom klassifiseres feil gjennom mangelfulle journalopplysninger, målemetoder eller selvrapportering.
• Overlevelsesskjevhet: Personer med kort sykdomstid eller høy tidlig dødelighet er underrepresentert, fordi de måles på ett enkelt tidspunkt.
• Konfundering: En tredje faktor påvirker både eksponering og utfall.
• Omvendt kausalitet: Utfallet kan ha påvirket den eksponeringen som registreres.

Klinisk nytteverdi

Tverrsnittsstudier er særlig nyttige for å beskrive sykdomsbyrde, identifisere variasjon i klinisk praksis, planlegge helsetjenester og formulere hypoteser for videre forskning [4]. De kan gjennomføres relativt raskt fordi langvarig oppfølging ikke er nødvendig. For klinisk tolkning bør legen først og fremst spørre om populasjonen tilsvarer egen pasientgruppe, om målingene er pålitelige, og om alternative forklaringer på observerte sammenhenger er vurdert.

Andre observasjonelle opplegg

Utvalg, eksponering og utfall

Studiepopulasjon og start av oppfølging

Utvalget skal avgrenses med tydelige inklusjons- og eksklusjonskriterier som kan anvendes likt på alle potensielle deltakere og kontrolleres i den valgte datakilden. Utvalget må tilsvare den populasjonen forskningsspørsmålet gjelder.

Når en observasjonsstudie skal besvare et spørsmål om behandlingseffekt, er det ofte oppklarende å formulere den randomiserte studien man skulle ha ønsket å gjennomføre, den såkalte målstudien. Kvalifikasjonskriterier, behandlingsstrategier, start av oppfølging, utfall og analyse spesifiseres som i en studieprotokoll og etterlignes deretter så nært som mulig i observasjonsdata. Rammeverket gjør analysen tydeligere og bidrar til å unngå vanlige metodefeil [9].

To slike feil er særlig vanlige i legemiddelstudier:

• Udødelig tid: Dersom eksponeringen defineres av noe som inntreffer etter at oppfølgingen har begynt, for eksempel at pasienten henter ut en resept noen måneder senere, regnes en periode da utfallet ikke kunne inntreffe som eksponert tid. Det gir en tilsynelatende beskyttende effekt som vokser med lengden på den feilklassifiserte tiden [10].
• Prevalente brukere: Personer som allerede har brukt et legemiddel en tid, er overlevere av den tidlige behandlingsperioden, og kovariatene deres kan allerede være påvirket av legemidlet. Å i stedet sammenligne nye brukere fra behandlingsstart reduserer disse feilene [11].

Rapporter antallet identifiserte, inkluderte og ekskluderte personer samt årsaken til eksklusjon. Et frafall på grunn av kontraindikasjon skiller seg metodologisk fra et frafall forårsaket av manglende opplysninger, tekniske feil eller sviktende medvirkning.

Definere eksponeringen

Eksponeringen er den behandlingen, undersøkelsen, kliniske egenskapen eller andre faktoren som relateres til utfallet. Den må defineres slik at samme opplysninger klassifiseres på samme måte uavhengig av hvem som gjør vurderingen. Angi:

• datakilde og tidspunkt for registrering
• målemetode eller klassifiseringsregel
• om eksponeringen måles én gang eller gjentatte ganger
• hvordan dose, varighet eller intensitet registreres når dette er relevant
• hvordan endringer under oppfølgingen håndteres
• hvilke opplysninger som betraktes som manglende eller upålitelige

Feilklassifisering som er like stor i de sammenlignede gruppene, har en tendens til å skjule virkelige forskjeller. Dersom opplysningene derimot samles inn på ulike måter i gruppene, oppstår systematisk skjevhet som kan påvirke resultatet i begge retninger [5].

Definere utfallet

Utfallet skal spesifiseres før analysen og bestemmes så objektivt som mulig [2]. Skill mellom primært utfallsmål, som besvarer hovedspørsmålet, og sekundære utfallsmål. For hvert utfall angis datakilde eller målemetode, tidspunkt, beslutningsgrense og regel for ufullstendige opplysninger. Diagnosekoder i registre bør være validerte, og utfallsvurderingen bør ikke påvirkes av kjennskap til eksponeringen.

Sammenligninger over tid skal bruke samme definisjoner og måleforhold. Ellers kan en observert bedring skyldes metodevariasjon snarere enn en virkelig klinisk endring. Sekundære utfall, subgruppeanalyser og analyser som er definert i etterkant, skal holdes atskilt fra den primære analysen.

Systematisk skjevhet, konfundering og effektmodifikasjon

Begreper ved tolkning

Observasjonsdata kan vise sammenhenger mellom eksponeringer, behandlinger og utfall, men gir ikke i seg selv definitive bevis for en årsakssammenheng. Seleksjonsskjevhet, informasjonsskjevhet og konfundering forekommer i noen grad i all observasjonell forskning [5].

Systematisk skjevhet og konfundering truer først og fremst studiens interne validitet. Effektmodifikasjon innebærer derimot ikke at resultatet er feil. Den kan i stedet vise at et gjennomsnittlig resultat skjuler klinisk betydningsfull variasjon.

Indikasjonsrelatert konfundering

Det viktigste iboende problemet når behandlingseffekter skal anslås fra observasjonsstudier, er confounding by indication, på norsk ofte indikasjonsrelatert konfundering. Behandlingen gis ikke tilfeldig. Legen velger behandling ut fra pasientens diagnose, sykdomsgrad, prognose, komorbiditet og andre kjente eller ukjente omstendigheter. De samme omstendighetene kan samtidig påvirke risikoen for det studerte utfallet.

Et dårligere utfall i den behandlede gruppen kan derfor skyldes at disse pasientene var sykere allerede da behandlingen ble valgt. Omvendt kan et bedre utfall skyldes at behandlingen fortrinnsvis ble gitt til pasienter med bedre prognose eller sunnere levevaner. Den observerte forskjellen mellom gruppene kan da ikke uten videre tilskrives behandlingen.

Ved vurdering av en observasjonsstudie bør følgende spørsmål stilles:

• Hvilke faktorer kan ha påvirket behandlingsvalget?
• Påvirker de samme faktorene også utfallet?
• Var disse faktorene kjente og registrerte i datakilden?
• Har analysen tatt hensyn til dem?
• Kan viktige ukjente eller umålte faktorer fortsatt forklare resultatet?

Statistisk justering reduserer, men eliminerer ikke problemet

Konfundering kan håndteres gjennom restriksjon, matching, stratifisering og multivariable metoder [5]. Metoder med propensity score kan brukes til matching eller vekting, og emulering av en målstudie kan gjøre sammenligningen mer lik en klinisk studie [9].

Slike metoder gjør likevel ikke en observasjonsstudie likeverdig med en randomisert studie. Justering kan bare gjøres for faktorer som er identifisert, målt og registrert på en brukbar måte. Ukjent eller umålt konfundering gjenstår, og selv kjente faktorer kan ikke alltid tas fullstendig i betraktning. En justert sammenheng skal derfor ikke automatisk tolkes som en kausal behandlingseffekt.

Hormonbehandling etter menopause er det klassiske eksempelet. Tross flere tiår med observasjonelle data som talte for beskyttelse mot koronarsykdom, viste den randomiserte WHI-studien at østrogen pluss gestagen økte risikoen for koronare hendelser, med en hazardratio på 1,29 (95 % KI 1,02 til 1,63) etter i gjennomsnitt 5,2 års oppfølging [12]. Diskrepansen forklares sannsynligvis i stor grad av at kvinner som brukte hormoner var friskere for øvrig, og delvis av at de observasjonelle studiene inkluderte prevalente brukere [11].

Fra sammenheng til årsakssammenheng

En observert sammenheng bør vurderes i en bestemt rekkefølge. Prøv først om seleksjonsskjevhet, informasjonsskjevhet eller konfundering kan forklare resultatet, og først deretter tilfeldighet, fordi systematisk skjevhet kan gi svært sterke, men falske sammenhenger [5]. Faktorer som støtter en årsakssammenheng er riktig tidsrekkefølge, en sterk sammenheng, samsvar mellom studier og et dose-respons-forhold [5].

Effektmodifikasjon og den enkelte pasienten

Selv når et gjennomsnittlig behandlingsresultat er godt dokumentert, behøver det ikke å tilsvare det som kan forventes hos pasienten legen har foran seg. Pasienter kan skille seg fra studiepopulasjonen, og effekten kan variere mellom klinisk relevante grupper.

Effektmodifikasjon skal derfor ikke blandes sammen med konfundering. Ved konfundering er den anslåtte effekten forvrengt av andre faktorer. Ved effektmodifikasjon kan effekten faktisk være ulik i ulike grupper. Klinisk anvendelse krever derfor både gjennomgang av risikoen for systematisk skjevhet og konfundering samt vurdering av hvor godt studiepopulasjonens gjennomsnittlige resultat kan anvendes på den aktuelle pasienten.

Statistisk analyse og tolkning

Relative og absolutte risikomål

Statistisk analyse av observasjonsdata skal ikke stoppe ved å konstatere at to grupper har ulik utfallsfrekvens. Størrelsen på sammenhengen må uttrykkes på en måte som er klinisk tolkbar. Relative risikomål beskriver utfallet i en gruppe i forhold til en sammenligningsgruppe, mens absolutte risikomål viser den faktiske forskjellen i utfallsfrekvens.

Relative mål kan virke imponerende uten at den kliniske forskjellen er stor. Samme relative risiko kan tilsvare helt ulike absolutte forskjeller, avhengig av grunnrisikoen. Derfor bør resultatet, når grunnlaget tillater det, rapporteres både relativt og absolutt [13].

Dersom utfallet inntreffer hos 15 % i sammenligningsgruppen og hos 10 % i den behandlede gruppen, er den absolutte risikoreduksjonen 5 prosentpoeng. Det innebærer fem færre utfall per 100 behandlede. NNT blir da 20, fordi 100 dividert med 5 er 20. Tolkningen er at 20 pasienter må behandles i løpet av den studerte tidsperioden for at ett utfall skal forhindres.

NNT kan gjøre behandlingseffekten mer forståelig, men målet er et gjennomsnitt. Det viser ikke om effekten oppstår tidlig eller sent, om den varierer over tid, eller om visse pasientgrupper har større nytte enn andre. NNT må derfor alltid angis sammen med relevant utfall, populasjon og tidsperiode.

Grunnrisikoens betydning

Den absolutte betydningen av en sammenheng avhenger av pasientens grunnrisiko. En moderat relativ risikoreduksjon kan gi stor absolutt nytte hos en høyrisikopasient, men liten nytte hos en pasient med svært lav risiko. Risikovurdering er derfor sentral når et studieresultat skal omsettes i kliniske beslutninger.

En risikomodell bør vurderes ut fra om den er validert i en populasjon som ligner den der modellen skal brukes. Prognosefaktorene bør være samlet inn uten kjennskap til det senere utfallet. Både utfallet og den tidsperioden prognosen gjelder, må være relevante for den kliniske beslutningen.

Subgruppeanalyser og interaksjon

En gjennomsnittlig sammenheng i hele studiepopulasjonen behøver ikke å være like sterk hos alle pasienter. Subgruppeanalyser kan gi ledetråder om variasjon mellom for eksempel risikonivåer eller kliniske kategorier. En test for interaksjon kan brukes til å vurdere om sammenhengen faktisk er forskjellig mellom undergrupper.

Slike analyser skal likevel tolkes forsiktig. Når mange undergrupper analyseres, øker risikoen for at tilsynelatende betydningsfulle mønstre oppstår ved tilfeldighet. Den kliniske rimeligheten, interaksjonsanalysen og muligheten for å gjenfinne funnet i andre sammenlignbare populasjoner må veies inn.

Fra statistisk sammenheng til klinisk betydning

Tolkningen bør til sist besvare tre spørsmål:

1. Hvor stor er forskjellen mellom gruppene?
2. Hvor stor er den absolutte forskjellen ved pasientens grunnrisiko?
3. Er populasjonen, utfallet og oppfølgingstiden relevante for den aktuelle pasienten?

En statistisk sammenheng blir klinisk nyttig først når effektens størrelse, grunnrisikoen, tidsperioden og mulig variasjon mellom pasientgrupper rapporteres sammen.

Rapportering, etikk og klinisk anvendbarhet

Transparent rapportering

STROBE er den etablerte rapporteringsretningslinjen for kohort-, kasus-kontroll- og tverrsnittsstudier. Sjekklisten omfatter 22 punkter, hvorav 18 er felles for de tre designene og 4 er designspesifikke [6]. Rapporteringen skal gjøre det mulig for leseren å vurdere hva som faktisk ble gjort, hvilke pasienter resultatene gjelder, og hvilke usikkerheter som gjenstår.

Følgende opplysninger bør framgå tydelig:

• studiens problemstilling og kliniske bakgrunn
• studiedesign, datakilde og tidsperiode
• inklusjons- og eksklusjonskriterier
• antall mulige, inkluderte og analyserte deltakere
• definisjoner av eksponeringer, sammenligningsgrupper og utfall
• oppfølgingstid og frafall
• håndtering av manglende opplysninger
• hvilke mulige konfunderende faktorer som ble inkludert i analysen, og hvorfor
• primære og sekundære analyser
• effektmål med usikkerhetsmål
• subgruppeanalyser og analyser utført i etterkant
• finansiering, interessekonflikter og opplysning om datatilgjengelighet

Tabeller bør rapportere antallet deltakere og antallet utfall i hver gruppe, ikke bare justerte estimater fra statistiske modeller. Subgrupperesultater og analyser som ikke var planlagt fra begynnelsen, skal merkes tydelig. Slike funn kan være hypotesegenererende, men bør ikke presenteres som etablerte behandlingsprinsipper.

Etiske vurderinger

At forskeren ikke fordeler behandling, innebærer ikke at observasjonsstudier er uten etiske spørsmål. Studien skal ha et begrunnet formål, og informasjonen som samles inn skal være relevant for problemstillingen. Informert samtykke og etisk forhåndsgodkjenning må håndteres ut fra studiens opplegg og gjeldende regelverk, og registerdata krever beskyttelse av deltakernes personvern.

Forskerne bør redegjøre for hvordan deltakernes interesser er ivaretatt, og om datainnsamlingen kan medføre belastning eller skade. Det skal også framgå hvilke økonomiske eller profesjonelle relasjoner som kan oppfattes som interessekonflikter. Finansieringskilden bør angis, siden både valg av problemstilling og tolkning av resultater kan påvirkes av slike bindinger.

Vurder klinisk anvendbarhet separat fra intern validitet

Intern validitet innebærer at studien målte det den hadde som hensikt å måle. Ekstern validitet er muligheten for å generalisere resultatet til egne pasienter [5]. En statistisk robust sammenheng er ikke automatisk anvendbar på den enkelte pasienten. Vurder først om studiepopulasjonen ligner den aktuelle pasientgruppen når det gjelder sykdom, alder, komorbiditet, behandlingsmiljø og tilgjengelige behandlinger.

Observasjonsdata kan støtte diagnostiske, prognostiske og terapeutiske vurderinger, særlig når randomiserte studier mangler. De gir likevel ikke definitive bevis for årsakssammenhenger. Kliniske beslutninger må derfor forene studieresultatene med øvrig evidens, profesjonelt skjønn og den velinformerte pasientens ønsker.

Kilder

1. Mann CJ. Observational research methods. Research design II: cohort, cross sectional, and case-control studies. Emergency Medicine Journal 2003. PMID: 12533370
2. Grimes DA, Schulz KF. Cohort studies: marching towards outcomes. Lancet 2002. PMID: 11830217
3. Schulz KF, Grimes DA. Case-control studies: research in reverse. Lancet 2002. PMID: 11844534
4. Grimes DA, Schulz KF. Descriptive studies: what they can and cannot do. Lancet 2002. PMID: 11809274
5. Grimes DA, Schulz KF. Bias and causal associations in observational research. Lancet 2002. PMID: 11812579
6. von Elm E et al. The Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE) statement: guidelines for reporting observational studies. Lancet 2007. PMID: 18064739
7. Ludvigsson JF et al. Registers of the Swedish total population and their use in medical research. European Journal of Epidemiology 2016. PMID: 26769609
8. Zhang J, Yu KF. What's the relative risk? A method of correcting the odds ratio in cohort studies of common outcomes. JAMA 1998. PMID: 9832001
9. Hernán MA, Robins JM. Using Big Data to Emulate a Target Trial When a Randomized Trial Is Not Available. American Journal of Epidemiology 2016. PMID: 26994063
10. Suissa S. Immortal time bias in pharmaco-epidemiology. American Journal of Epidemiology 2008. PMID: 18056625
11. Ray WA. Evaluating medication effects outside of clinical trials: new-user designs. American Journal of Epidemiology 2003. PMID: 14585769
12. Rossouw JE et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002. PMID: 12117397
13. Laupacis A, Sackett DL, Roberts RS. An assessment of clinically useful measures of the consequences of treatment. New England Journal of Medicine 1988. PMID: 3374545