Molekylært grunnlag for målrettet kreftbehandling

Sammendrag

Målrettet kreftbehandling bygger på at mange svulster er avhengige av én eller noen få molekylære forandringer, såkalte drivermutasjoner, for vekst og overlevelse. Fenomenet kalles onkogen avhengighet (oncogene addiction) og forklarer hvorfor hemming av ett enkelt forandret protein kan gi kraftig tumorregresjon, noe som først ble vist med imatinib mot BCR-ABL ved kronisk myelogen leukemi [1,2]. Behandlingsprinsippene omfatter små molekyler som hemmer kinaseaktivitet (for eksempel mot BCR-ABL, EGFR, ALK og BRAF V600E), monoklonale antistoffer som blokkerer reseptorer som HER2 og EGFR, antistoff-legemiddelkonjugater som leverer cytotoksisk last til celler som uttrykker målantigenet, PARP-hemmere som utnytter syntetisk letalitet ved defekt homolog rekombinasjon, samt CDK4/6-hemmere som bremser cellesyklusen ved hormonreseptorpositiv brystkreft. Effekten forutsetter at målet påvises med en validert biomarkøranalyse, i stadig større grad med bred sekvensering (NGS) av tumorvev eller sirkulerende tumor-DNA [3,4]. Ervervet resistens er regelen ved avansert sykdom og oppstår gjennom sekundære mutasjoner i målet, aktivering av alternative signalveier eller histologisk transformasjon [5,6]. Flere målrettede legemidler påvirker hjerte og kar: HER2-hemming kan gi venstre ventrikkeldysfunksjon, VEGF-hemmere hypertensjon og hjertesvikt, og flere kinasehemmere samt ribociklib forlenger QTc-tiden, noe som begrunner risikovurdering, EKG og hjerteovervåking [7,8].

Grunnprinsipper

Drivermutasjoner og passasjermutasjoner

Storskala sekvensering av tumorgenomer har identifisert omkring 140 gener som gjennom intrageniske mutasjoner kan drive svulstutvikling. En typisk svulst bærer to til åtte slike drivermutasjoner, mens øvrige somatiske mutasjoner er passasjermutasjoner uten selektiv vekstfordel [9]. Drivergenene kan grupperes i tolv signalveier som regulerer tre grunnleggende cellulære prosesser: celleskjebne (differensiering), celleoverlevelse og genomvedlikehold [9]. Det er drivermutasjonene som utgjør meningsfulle behandlingsmål.

Onkogen avhengighet

Onkogen avhengighet innebærer at en svulst, til tross for mange genetiske avvik, kan være fortsatt avhengig av ett enkelt aktivert onkogen for proliferasjon og overlevelse [1]. Hemming av onkogenet gir da en betydelig større effekt i svulstcellen enn i normale celler, noe som skaper et terapeutisk vindu. At også genetisk komplekse svulster beholder avhengigheten av den opprinnelige onkogene hendelsen, illustreres av at resistens mot imatinib ved kronisk myelogen leukemi i samtlige undersøkte tilfeller var forbundet med reaktivert BCR-ABL-signalering [10].

Behandlingsbare typer av molekylære forandringer

Kinasehemmere: små molekyler mot signalveier

Tyrosinkinaser overfører en fosfatgruppe til tyrosinrester i målproteiner og styrer dermed signalveier for cellevekst, proliferasjon og overlevelse [7]. De fleste kinasehemmere er perorale små molekyler som virker på signaleringen inne i cellen. De skiller seg i selektivitet: noen retter seg mot én enkelt forandret kinase, mens multikinasehemmere som sunitinib hemmer flere reseptortyrosinkinaser, blant annet VEGF- og PDGF-reseptorer [7].

BCR-ABL og imatinib

Ved kronisk myelogen leukemi (KML) gir translokasjonen mellom kromosom 9 og 22 (Philadelphiakromosomet) fusjonsgenen BCR-ABL, som koder for en konstitutivt aktiv tyrosinkinase. Philadelphiakromosomet finnes hos cirka 90 % av pasientene med KML [7]. Siden kinaseaktiviteten er nødvendig for den maligne transformasjonen, ble BCR-ABL det første klinisk validerte målet for en spesifikk kinasehemmer. I fase 1-studien av imatinib fikk 53 av 54 pasienter som ble behandlet med minst 300 mg daglig, komplett hematologisk respons, noe som viste at BCR-ABL-aktiviteten er avgjørende for sykdommen [2]. I IRIS-studien var den beregnede totale overlevelsen etter ti år 83,3 % blant pasienter som var randomisert til imatinib, uten uakseptable kumulative eller sene toksiske effekter [21].

Imatinib hemmer også KIT. Ved gastrointestinal stromal tumor (GIST), der konstitutiv aktivering av KIT er sentral i patogenesen, ga imatinib partiell respons hos 53,7 % av pasientene med avansert sykdom [16].

Resistens mot imatinib oppsto tidlig ved avansert KML. I de første analysene skyldtes den hos seks av ni pasienter en enkelt aminosyresubstitusjon i ABL-kinasedomenet, treonin til isoleucin i posisjon 315 (T315I), og hos tre pasienter amplifisering av BCR-ABL [10]. Ponatinib hemmer både umutert BCR-ABL og T315I-varianten. I fase 2-studien PACE fikk 70 % av pasientene med KML i kronisk fase og T315I en større cytogenetisk respons, men alvorlige arterielle trombotiske hendelser inntraff hos 9 % av samtlige pasienter [22].

EGFR ved ikke-småcellet lungekreft

EGFR (HER1) er en reseptortyrosinkinase i ErbB-familien. Bare omkring 10 % av pasientene med ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) fikk rask og ofte dramatisk respons på gefitinib i tidlige studier. Forklaringen var somatiske mutasjoner i EGFRs tyrosinkinasedomene, som ble påvist hos åtte av ni pasienter med respons, men hos ingen av sju uten respons. Mutasjonene, små delesjoner i leserammen eller aminosyresubstitusjoner rundt ATP-bindingslommen, ga økt kinaseaktivitet og økt følsomhet for gefitinib [13].

IPASS-studien, som omfattet østasiatiske pasienter med adenokarsinom som aldri eller lite hadde røykt, viste at EGFR-mutasjon er en prediktiv biomarkør. Blant pasienter med EGFR-mutasjon var progresjonsfri overlevelse lengre med gefitinib enn med karboplatin og paklitaksel (HR 0,48), mens pasienter uten mutasjon hadde lengre progresjonsfri overlevelse med kjemoterapi (HR for gefitinib 2,85) [23]. Samme legemiddel kan altså være overlegent eller underlegent avhengig av svulstens genotype.

Ervervet resistens mot første generasjons EGFR-hemmere skyldes ofte en annen mutasjon, T790M, der treonin byttes ut med metionin i posisjon 790 [24]. Osimertinib er en irreversibel tredje generasjons hemmer som virker på både sensitiserende mutasjoner og T790M. Ved T790M-positiv sykdom etter progresjon på tidligere EGFR-hemmer var median progresjonsfri overlevelse 10,1 måneder med osimertinib mot 4,4 måneder med platinabasert kjemoterapi og pemetreksed [25]. I første linje var median progresjonsfri overlevelse 18,9 måneder med osimertinib sammenlignet med 10,2 måneder med gefitinib eller erlotinib (HR 0,46) [14].

ALK-fusjoner

En liten inversjon i kromosom 2p gir fusjonsgenen EML4-ALK. Fusjonsproteinet er transformerende og ble påvist hos 6,7 % av pasientene i en NSCLC-kohort, og bærerne var andre enn de som hadde EGFR-mutasjon [11]. ALK-rearrangement forekommer i 2–7 % av NSCLC og ses oftere hos yngre pasienter med adenokarsinom og liten eller ingen tobakkseksponering [26]. Krizotinib ga objektiv respons hos 57 % av hovedsakelig forbehandlede pasienter med ALK-positiv sykdom [26]. Den mer selektive ALK-hemmeren alektinib reduserte risikoen for progresjon eller død sammenlignet med krizotinib (HR 0,47) og ga færre tilfeller av progresjon i sentralnervesystemet (12 % mot 45 %) [27].

BRAF V600E og MAPK-veien

BRAF er en serin/treoninkinase i MAPK-veien (RAS, RAF, MEK, ERK), og mutasjonen V600E gir konstitutiv aktivering. Hos pasienter med metastaserende melanom og BRAF V600E var responsraten 48 % med vemurafenib mot 5 % med dakarbazin, og den relative risikoen for død ble redusert med 63 %. Keratoakantom og plateepitelkarsinom i huden var blant de vanlige bivirkningene [15]. Kombinert hemming av BRAF og MEK med dabrafenib og trametinib ga høyere responsrate enn dabrafenib alene (67 % mot 51 %) og mindre kutant plateepitelkarsinom (2 % mot 9 %), men mer feber (51 % mot 28 %) [28].

Vevssammenhengen avgjør effekten. BRAF V600E finnes i cirka 8–10 % av tykktarmskreftsvulster, men BRAF-hemming alene har der begrenset effekt fordi den utløser rask tilbakekoblingsaktivering av EGFR, som opprettholder proliferasjonen. Melanomceller uttrykker lite EGFR og mangler denne tilbakekoblingen [29]. Ved BRAF V600E-mutert metastaserende kolorektalkreft ga kombinasjonen enkorafenib, binimetinib og cetuksimab median total overlevelse 9,0 måneder mot 5,4 måneder med standardbehandling (HR 0,52), og dobbeltkombinasjonen enkorafenib og cetuksimab ga 8,4 måneder (HR 0,60) [30]. I EU er det enkorafenib sammen med cetuksimab, uten binimetinib, som er godkjent ved BRAF V600E-mutert metastaserende kolorektalkreft etter tidligere systemisk behandling, og i første linje sammen med cetuksimab og FOLFOX [50].

Andre eksempler

Sotorasib binder KRAS med mutasjonen G12C og ga objektiv respons hos 37,1 % av forbehandlede pasienter med NSCLC og denne mutasjonen [31]. NTRK-fusjoner forekommer i mange ulike kreftformer hos både barn og voksne. Den selektive TRK-hemmeren larotrektinib ga objektiv respons hos 75 % i en populasjon med 17 ulike svulsttyper, uavhengig av svulsttype og alder [12]. Dette er et eksempel på tumoragnostisk behandling, der indikasjonen styres av den molekylære forandringen snarere enn av opprinnelsesorganet.

Monoklonale antistoffer og antistoff-legemiddelkonjugater

Reseptorblokade

Monoklonale antistoffer gis parenteralt og binder ekstracellulære strukturer, enten reseptorer på svulstcellens overflate eller løselige vekstfaktorer. Dermed hindres signalet fra å bli initiert ved celleoverflaten, mens kinasehemmere angriper samme signalvei inne i cellen. Erlotinib og cetuksimab er eksempler på henholdsvis intracellulær og ekstracellulær hemming av EGFR-systemet.

HER2 er en reseptortyrosinkinase i samme familie som EGFR og er overuttrykt i 15–20 % av brystkreftsvulster [7]. Amplifisering og overuttrykk av HER2 gir en mer aggressiv svulst [17]. Da trastuzumab ble lagt til kjemoterapi ved HER2-overuttrykkende metastaserende brystkreft, økte responsraten fra 32 % til 50 % og median total overlevelse fra 20,3 til 25,1 måneder. Den viktigste bivirkningen var hjertedysfunksjon [17]. HER2 kan også hemmes intracellulært med kinasehemmeren lapatinib [7], som i tillegg hemmer EGFR.

Cetuksimab er et antistoff mot EGFR. Ved kolorektalkreft avgjør mutasjonsstatus nedstrøms i signalveien nytten. Hos pasienter med KRAS-villtype forlenget cetuksimab median total overlevelse fra 4,8 til 9,5 måneder (HR 0,55) sammenlignet med bare støttende behandling, mens pasienter med KRAS-mutasjon i ekson 2, som forekom i 42,3 % av svulstene, ikke hadde noen nytte (HR 0,98) [32]. En aktiverende mutasjon nedstrøms for reseptoren gjør altså reseptorblokaden virkningsløs, noe som er et eksempel på primær resistens.

Bevacizumab binder VEGF og virker antiangiogent snarere enn direkte mot svulstcellens drivermutasjon. VEGF-hemming har sin egen kardiovaskulære bivirkningsprofil [7].

Antistoff-legemiddelkonjugater

Et antistoff-legemiddelkonjugat (ADC) består av et antistoff, en linker og en cytotoksisk last. Hensikten er å forbedre den terapeutiske indeksen ved å begrense eksponeringen for cellegiften til celler som uttrykker målantigenet. Effekten avhenger av hvordan antistoff, linker og last samvirker med svulsten og dens mikromiljø, og systemisk toksisitet og ervervet resistens forekommer også med denne legemiddelklassen [33].

Trastuzumab emtansin (T-DM1) består av trastuzumab koblet til mikrotubulihemmeren DM1 via en stabil linker. Ved forbehandlet HER2-positiv brystkreft var median progresjonsfri overlevelse 9,6 måneder mot 6,4 måneder med lapatinib og kapecitabin, og median total overlevelse 30,9 mot 25,1 måneder [34]. Trastuzumab derukstekan er virksomt også ved HER2-lav brystkreft, det vil si IHC 1+ eller IHC 2+ uten amplifisering ved in situ-hybridisering, der tidligere HER2-rettede legemidler manglet effekt. Median total overlevelse var 23,4 mot 16,8 måneder sammenlignet med kjemoterapi, men legemiddelrelatert interstitiell lungesykdom eller pneumonitt inntraff hos 12,1 %, hvorav 0,8 % med dødelig utfall [35]. Indikasjonen har gjort grensen mellom IHC 0 og 1+ klinisk betydningsfull, og ASCO og CAP understreker nøyaktig vurdering ved denne grensen [36]. Ved hormonreseptorpositiv metastaserende sykdom etter endokrin behandling forlenget trastuzumab derukstekan progresjonsfri overlevelse også hos pasienter uten tidligere kjemoterapi, med samstemmige resultater i den mindre gruppen med HER2-ultralav svulst, det vil si IHC 0 med svak og ufullstendig membranfarging [51]. I EU omfatter indikasjonen derfor nå også HER2-ultralav svulst i denne situasjonen, noe som gjør også forskjellen mellom IHC 0 uten farging og ultralav klinisk relevant [52].

Syntetisk letalitet og PARP-hemmere

Syntetisk letalitet innebærer at en defekt i én av to gener har liten effekt på cellen, mens kombinasjonen av begge defektene er dødelig [37]. BRCA1 og BRCA2 er nødvendige for reparasjon av DNA-dobbelttrådbrudd gjennom homolog rekombinasjon, mens PARP deltar i reparasjon av enkelttrådbrudd gjennom baseeksisjonsreparasjon [18]. I 2005 viste to forskergrupper at celler med defekt BRCA1 eller BRCA2 er svært følsomme for PARP-hemming, som fører til kromosomal instabilitet, cellesyklusstopp og apoptose [18,19]. BRCA-muterte celler var opptil 1 000 ganger mer følsomme for PARP-hemmere enn celler med normal BRCA-funksjon [37]. Selektiviteten oppstår fordi en bærer av en heterozygot BRCA-mutasjon har ett fungerende allel i normale celler, mens svulsten har mistet det [19,37].

Utover å hemme enzymets katalytiske aktivitet fanger PARP-hemmere PARP1 og PARP2 på skadet DNA. Disse PARP-DNA-kompleksene er mer cytotoksiske enn ureparerte enkelttrådbrudd, og evnen til å fange PARP skiller seg mellom legemidlene: niraparib er sterkere enn olaparib, som i sin tur er betydelig sterkere enn veliparib [38].

Ved HER2-negativ metastaserende brystkreft og BRCA-mutasjon i kjønnscellelinjen ga olaparib median progresjonsfri overlevelse 7,0 mot 4,2 måneder sammenlignet med kjemoterapi (HR 0,58) [39]. Som vedlikeholdsbehandling etter platinabasert kjemoterapi ved nydiagnostisert avansert ovarialkreft med BRCA1/2-mutasjon var andelen uten progresjon eller død etter tre år 60 % mot 27 % med placebo (HR 0,30) [40]. Også svulster uten arvelig BRCA-mutasjon, men med defekt homolog rekombinasjon (BRCAness), for eksempel gjennom somatisk BRCA-mutasjon eller defekter i ATM eller PALB2, kan være følsomme for PARP-hemming [37].

Resistens mot PARP-hemmere utvikles hos de fleste pasientene med avansert sykdom. Sekundære reversjonsmutasjoner i BRCA1 eller BRCA2, som gjenoppretter leserammen og dermed den homologe rekombinasjonen, er så langt den eneste klinisk fullt validerte mekanismen og gir også kryssresistens mot platinapreparater [37].

CDK4/6-hemmere

Syklinavhengige kinaser driver cellesyklusen. Ved østrogenreseptorpositiv brystkreft har CDK4 og CDK6 en nøkkelrolle i overgangen fra G1- til S-fase, og de selektive hemmerne palbociklib, ribociklib og abemaciklib har derfor bedre effekt og færre bivirkninger enn tidligere ikke-selektive CDK-hemmere [20]. Hemmingen gis sammen med endokrin behandling for å utsette eller overvinne endokrin resistens [41].

I PALOMA-2 ga palbociklib og letrozol median progresjonsfri overlevelse 24,8 måneder mot 14,5 måneder med letrozol og placebo (HR 0,58). Nøytropeni grad 3–4 forekom hos 66,4 % [42]. I MONALEESA-2 ga ribociklib og letrozol en hasardratio for progresjon eller død på 0,56, og nøytropeni grad 3–4 forekom hos 59,3 % [41]. Ribociklib er den CDK4/6-hemmeren som tydeligst forlenger QTc-tiden (se Kardiotoksisitet) [7].

Legemidler, mål og dosering i pivotale studier

Tabellen angir dosene som ble brukt i studiene som er sitert ovenfor. De tilsvarer anbefalt startdose for voksne i EUs preparatomtaler, med de tilleggene som er angitt i tabellen [53,54,55,56,57]. Klinisk dosering, dosereduksjon og håndtering av interaksjoner følger preparatomtale og nasjonale handlingsprogrammer.

Resistensmekanismer

Resistens kan være primær, når svulsten ikke responderer fra begynnelsen, eller ervervet, når svulsten først responderer, men deretter progredierer. Mekanismene mot målrettede legemidler likner i stor grad dem mot konvensjonell kjemoterapi: forandringer i legemidlets mål, aktivering av overlevelsesfremmende signalveier og utilstrekkelig induksjon av celledød [5].

Resistensbildet er ofte heterogent. Blant 15 pasienter med EGFR-mutert NSCLC som utviklet resistens mot osimertinib, ervervet seks C797S, fem beholdt T790M uten C797S og fire mistet T790M til tross for vedvarende aktiverende EGFR-mutasjon [43]. MET-amplifisering ble påvist i 4 av 18 (22 %) lungekreftprøver med resistens mot gefitinib eller erlotinib [44]. I en serie med gjentatte biopsier fra 37 pasienter med resistent EGFR-mutert NSCLC beholdt samtlige svulster den opprinnelige EGFR-mutasjonen, 14 % var transformert til småcellet lungekreft, og visse genetiske resistensmekanismer forsvant når seleksjonspresset opphørte, slik at svulsten igjen ble følsom for EGFR-hemming [6]. Det taler for gjentatt molekylær og histologisk vurdering gjennom sykdomsforløpet.

Biomarkørtesting

Prediktive og prognostiske biomarkører

En prediktiv biomarkør angir sannsynligheten for nytte av en gitt behandling, mens en prognostisk biomarkør beskriver sykdommens forløp uavhengig av behandling. En og samme markør kan ha begge egenskapene. EGFR-mutasjon i IPASS er et tydelig eksempel på en prediktiv markør, siden den snudde retningen på behandlingseffekten [23]. KRAS-mutasjon ved kolorektalkreft var i en randomisert studie prediktiv for manglende nytte av cetuksimab, men ikke assosiert med overlevelse hos pasienter som bare fikk støttende behandling [32].

Biomarkøranalysen skal besvare et definert klinisk spørsmål, og resultatet skal være tilgjengelig når behandlingen diskuteres i tverrfaglig møte.

Analysemetoder

Molekylære funn må graderes etter hvor sterkt evidensgrunnlaget er for at de er behandlingsbare. ESMOs ESCAT-skala deler forandringene inn i nivå I (klare for rutinemessige behandlingsbeslutninger) til og med nivå V samt nivå X (ingen støtte for behandlingsbarhet) [45]. Bruk av legemidler utenfor godkjent indikasjon basert på genomiske funn bør ifølge ESMO bare skje innenfor nasjonalt eller regionalt organiserte programmer med beslutningsrutiner [3].

Komplekse genomiske funn diskuteres med fordel i et molekylært tumorboard, med onkologer med genomisk kompetanse, molekylærpatologer og kliniske genetikere. Anbefalingene bør dokumenteres strukturert og omfatte håndtering av mistenkte kjønnscellevarianter som oppdages ved tumoranalyse, for eksempel BRCA-mutasjoner [46]. I Sverige samordner Genomic Medicine Sweden, etablert i 2017, sju Genomic Medicine Centres ved universitetssykehusene, som blant annet tilbyr bred genomisk profilering av hematologiske maligniteter og solide svulster. Arbeidet har bidratt til at mer enn 500 000 genomiske analyser ble utført i svensk helsetjeneste mellom 2017 og 2025 [47].

Kardiotoksisitet i korthet

Målrettede legemidler var ment å være mer selektive enn cytostatika, men flere har klinisk viktige kardiovaskulære effekter fordi målstrukturene, for eksempel HER2 og VEGF-signalering, også har funksjoner i hjerte og kar [7]. ESCs retningslinjer for kardioonkologi fra 2022 omfatter risikovurdering før behandling og overvåking under behandling [8], og International Cardio-Oncology Society har publisert felles definisjoner av blant annet kardiomyopati, hypertensjon, arytmier og QTc-forlengelse [48].

HER2-relatert hjertedysfunksjon skiller seg fra antrasyklinskade. HER2-signalering er en del av kardiomyocyttenes stress- og reparasjonsrespons, og hemmingen blir derfor mest skadelig etter antrasyklin eller ved annen belastning som iskemi eller høy afterload. Funksjonen henter seg ofte inn etter seponering, men ikke hos alle, og svært høyt systolisk blodtrykk (over 180 mmHg) bør unngås under HER2-hemming [7].

EKG og QTc

Kinasehemmere forlenger QTc i gjennomsnitt med cirka 15 ms, men mer for sunitinib, lapatinib, nilotinib og vandetanib. QTc-forlengelse til 500 ms ses hos færre enn 5 % og ventrikulær arytmi eller plutselig hjertedød hos færre enn 1 % av pasientene med kinasehemmere som dasatinib, nilotinib, pazopanib og sunitinib [7]. Praktiske prinsipper:

• Korriger QT-tiden med Fridericias formel (QTcF), som ESC anbefaler, og som overkorrigerer mindre ved høy hjertefrekvens enn Bazetts formel og fører til færre unødvendige behandlingsavbrudd [7,8].
• Ved QTcF 480–500 ms korrigeres reversible årsaker, andre QT-forlengende legemidler minimeres og QTcF følges tett [8]. Grensene for pause og gjeninnsetting skiller seg mellom legemidlene og følger den enkelte preparatomtalen.
• Krizotinib, dasatinib, lapatinib, nilotinib, pazopanib, sorafenib, sunitinib, vandetanib og vemurafenib gis med forsiktighet ved forlenget QTc før start, andre risikofaktorer eller interagerende legemidler [7].
• Korriger elektrolytter før start: kalium til minst 4 mmol/l og magnesium og kalsium innenfor normalområdet [7].
• Vandetanib skal ikke startes dersom QTc overstiger 480 ms. EKG samt kalium, kalsium, magnesium og TSH kontrolleres før start, 1, 3, 6 og 12 uker etter start og deretter hver tredje måned i minst ett år, og samme skjema gjelder etter dosereduksjon på grunn av QTc-forlengelse og etter pause lengre enn to uker. Ved en enkeltstående QTc på 500 ms eller mer seponeres vandetanib og kan gjeninnsettes i lavere dose når QTc har gått tilbake til utgangsverdien og elektrolyttene er korrigert [59]. Halveringstiden er omkring 19 dager, så QTc-forlengelsen kan gå langsomt tilbake [7].
• For nilotinib anbefaler den europeiske preparatomtalen EKG før start og deretter ved klinisk indikasjon, og hypokalemi og hypomagnesemi skal korrigeres før start og kontrolleres regelmessig [60]. En oversikt anbefaler i tillegg, i tråd med amerikansk produktinformasjon, EKG sju dager etter start eller doseendring og midlertidig pause ved QTc over 480 ms [7].

Ventrikulære arytmier er også rapportert med BTK-hemmeren ibrutinib, i noen tilfeller til tross for normal QTc [7].

Kilder

1. Weinstein IB. Cancer. Addiction to oncogenes: the Achilles heal of cancer. Science 2002. PMID: 12098689
2. Druker BJ et al. Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2001. PMID: 11287972
3. Mosele F et al. Recommendations for the use of next-generation sequencing (NGS) for patients with metastatic cancers: a report from the ESMO Precision Medicine Working Group. Ann Oncol 2020. PMID: 32853681
4. Pascual J et al. ESMO recommendations on the use of circulating tumour DNA assays for patients with cancer: a report from the ESMO Precision Medicine Working Group. Ann Oncol 2022. PMID: 35809752
5. Holohan C et al. Cancer drug resistance: an evolving paradigm. Nat Rev Cancer 2013. PMID: 24060863
6. Sequist LV et al. Genotypic and histological evolution of lung cancers acquiring resistance to EGFR inhibitors. Sci Transl Med 2011. PMID: 21430269
7. Herrmann J. Adverse cardiac effects of cancer therapies: cardiotoxicity and arrhythmia. Nat Rev Cardiol 2020. PMID: 32231332
8. Lyon AR et al. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS). Eur Heart J 2022. PMID: 36017568
9. Vogelstein B et al. Cancer genome landscapes. Science 2013. PMID: 23539594
10. Gorre ME et al. Clinical resistance to STI-571 cancer therapy caused by BCR-ABL gene mutation or amplification. Science 2001. PMID: 11423618
11. Soda M et al. Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer. Nature 2007. PMID: 17625570
12. Drilon A et al. Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion-Positive Cancers in Adults and Children. N Engl J Med 2018. PMID: 29466156
13. Lynch TJ et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 2004. PMID: 15118073
14. Soria JC et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2018. PMID: 29151359
15. Chapman PB et al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med 2011. PMID: 21639808
16. Demetri GD et al. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors. N Engl J Med 2002. PMID: 12181401
17. Slamon DJ et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 2001. PMID: 11248153
18. Farmer H et al. Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy. Nature 2005. PMID: 15829967
19. Bryant HE et al. Specific killing of BRCA2-deficient tumours with inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerase. Nature 2005. PMID: 15829966
20. O'Leary B et al. Treating cancer with selective CDK4/6 inhibitors. Nat Rev Clin Oncol 2016. PMID: 27030077
21. Hochhaus A et al. Long-Term Outcomes of Imatinib Treatment for Chronic Myeloid Leukemia. N Engl J Med 2017. PMID: 28273028
22. Cortes JE et al. A phase 2 trial of ponatinib in Philadelphia chromosome-positive leukemias. N Engl J Med 2013. PMID: 24180494
23. Mok TS et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 2009. PMID: 19692680
24. Kobayashi S et al. EGFR mutation and resistance of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 2005. PMID: 15728811
25. Mok TS et al. Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer. N Engl J Med 2017. PMID: 27959700
26. Kwak EL et al. Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2010. PMID: 20979469
27. Peters S et al. Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2017. PMID: 28586279
28. Long GV et al. Combined BRAF and MEK inhibition versus BRAF inhibition alone in melanoma. N Engl J Med 2014. PMID: 25265492
29. Prahallad A et al. Unresponsiveness of colon cancer to BRAF(V600E) inhibition through feedback activation of EGFR. Nature 2012. PMID: 22281684
30. Kopetz S et al. Encorafenib, Binimetinib, and Cetuximab in BRAF V600E-Mutated Colorectal Cancer. N Engl J Med 2019. PMID: 31566309
31. Skoulidis F et al. Sotorasib for Lung Cancers with KRAS p.G12C Mutation. N Engl J Med 2021. PMID: 34096690
32. Karapetis CS et al. K-ras mutations and benefit from cetuximab in advanced colorectal cancer. N Engl J Med 2008. PMID: 18946061
33. Drago JZ et al. Unlocking the potential of antibody-drug conjugates for cancer therapy. Nat Rev Clin Oncol 2021. PMID: 33558752
34. Verma S et al. Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 2012. PMID: 23020162
35. Modi S et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2022. PMID: 35665782
36. Wolff AC et al. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer: ASCO-College of American Pathologists Guideline Update. J Clin Oncol 2023. PMID: 37284804
37. Lord CJ, Ashworth A. PARP inhibitors: Synthetic lethality in the clinic. Science 2017. PMID: 28302823
38. Murai J et al. Trapping of PARP1 and PARP2 by Clinical PARP Inhibitors. Cancer Res 2012. PMID: 23118055
39. Robson M et al. Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation. N Engl J Med 2017. PMID: 28578601
40. Moore K et al. Maintenance Olaparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. N Engl J Med 2018. PMID: 30345884
41. Hortobagyi GN et al. Ribociclib as First-Line Therapy for HR-Positive, Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2016. PMID: 27717303
42. Finn RS et al. Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2016. PMID: 27959613
43. Thress KS et al. Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non-small cell lung cancer harboring EGFR T790M. Nat Med 2015. PMID: 25939061
44. Engelman JA et al. MET amplification leads to gefitinib resistance in lung cancer by activating ERBB3 signaling. Science 2007. PMID: 17463250
45. Mateo J et al. A framework to rank genomic alterations as targets for cancer precision medicine: the ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets (ESCAT). Ann Oncol 2018. PMID: 30137196
46. Westphalen CB et al. ESMO Precision Oncology Working Group recommendations on the structure and quality indicators for molecular tumour boards in clinical practice. Ann Oncol 2025. PMID: 40194904
47. Edsjö A et al. Genomic Medicine Sweden: Advancing precision medicine at the national level. J Intern Med 2026. PMID: 42410492
48. Herrmann J et al. Defining cardiovascular toxicities of cancer therapies: an International Cardio-Oncology Society (IC-OS) consensus statement. Eur Heart J 2022. PMID: 34904661
49. Seidman A et al. Cardiac dysfunction in the trastuzumab clinical trials experience. J Clin Oncol 2002. PMID: 11870163
50. Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA). Braftovi (enkorafenib): produktresumé. Hämtad 2026-10-13.
51. Bardia A et al. Trastuzumab Deruxtecan after Endocrine Therapy in Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med 2024. PMID: 39282896
52. Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA). Enhertu (trastuzumab deruxtekan): produktresumé. Hämtad 2026-10-13.
53. Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA). Glivec (imatinib): produktresumé. Hämtad 2026-10-13.
54. Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA). Iclusig (ponatinib): produktresumé. Hämtad 2026-10-13.
55. Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA). Tagrisso (osimertinib): produktresumé. Hämtad 2026-10-13.
56. Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA). Produktresuméer för Iressa (gefitinib), Xalkori (krizotinib), Alecensa (alektinib), Zelboraf (vemurafenib), Tafinlar (dabrafenib), Mekinist (trametinib), Lumykras (sotorasib) och Lynparza (olaparib). Hämtade 2026-10-13.
57. Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA). Kisqali (ribociklib): produktresumé. Hämtad 2026-10-13.
58. Cortes JE et al. Ponatinib efficacy and safety in Philadelphia chromosome-positive leukemia: final 5-year results of the phase 2 PACE trial. Blood 2018. PMID: 29567798
59. Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA). Caprelsa (vandetanib): produktresumé. Hämtad 2026-10-13.
60. Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA). Tasigna (nilotinib): produktresumé. Hämtad 2026-10-13.