Sammendrag
Svulsters immununnvikelse innebærer at maligne celler unngår immunforsvarets gjenkjenning og drap, og regnes som ett av kreftens kjennetegn. Forløpet beskrives av immunoediteringsmodellen: immunforsvaret eliminerer først nydannede tumorceller, holder deretter gjenværende kloner i likevekt og mister til slutt kontrollen når mindre immunogene celler selekteres fram og et immunsuppressivt mikromiljø bygges opp. De viktigste mekanismene er tap av tumorantigen og nedregulert antigenpresentasjon via HLA klasse I, uttrykk av hemmende immunsjekkpunkter som PD-L1, rekruttering av regulatoriske T-celler, myeloide suppressorceller og tumorassosierte makrofager, utskillelse av løselige faktorer som TGF-β, IL-10, VEGF, indolamin-2,3-dioksygenase og adenosin, samt et metabolsk og fysisk fiendtlig mikromiljø med hypoksi, acidose, tett stroma og avvikende kar. Mekanismene forklarer hvorfor immunsjekkpunkthemmere og celleterapi gir varige responser hos noen pasienter, men ikke hos andre. De ligger også til grunn for prediktive biomarkører som PD-L1, MSI-H/dMMR og tumormutasjonsbyrde, og for de kombinasjonsbehandlingene som prøves ut for å overvinne primær og ervervet resistens.
Grunnprinsipper
Immunovervåking og kreft-immunitetssyklusen
Evnen til å unngå immunologisk destruksjon regnes blant kreftens kjennetegn (hallmarks of cancer) [1]. En effektiv antitumoral T-cellerespons kan beskrives som en syklus i sju trinn, kreft-immunitetssyklusen: frigjøring av tumorantigen, opptak og presentasjon av antigen via dendrittiske celler, priming og aktivering av T-celler i lymfeknuter, transport av T-celler via blodet til svulsten, infiltrasjon i tumorvevet, gjenkjenning av tumorcellen og drap av den. Når tumorceller dør, frigjøres nytt antigen og syklusen kan forsterkes [2,3]. Hvert trinn kan blokkeres, og immununnvikelse er derfor sjelden en enkeltdefekt, men summen av hindre langs syklusen [2,3].
| Trinn i syklusen | Eksempel på svulstens unnvikelsesmekanisme |
|---|---|
| Frigjøring av antigen | Lav mutasjonsbyrde og få neoantigener |
| Antigenpresentasjon og priming | Nedsatt modning av dendrittiske celler (VEGF, IL-10), CTLA-4-mediert hemming av kostimulering |
| Transport og infiltrasjon | Avvikende tumorkar med lavt uttrykk av adhesjonsmolekyler, stromabarriere fra kreftassosierte fibroblaster |
| Gjenkjenning av tumorcellen | Tap av HLA klasse I, β2-mikroglobulin eller tumorantigen |
| Celledrap | PD-L1 og andre hemmende ligander, Treg, MDSC, TGF-β, adenosin, hypoksi og acidose |
Immunoeditering
Immunoeditering beskriver immunforsvarets dobbelte rolle ved kreft. Det kan hemme svulstvekst ved å ødelegge tumorceller eller holde dem i sjakk, men kan også fremme progresjon ved å selektere fram tumorceller som er bedre utstyrt for å overleve i en immunkompetent vert, og ved å skape forhold i mikromiljøet som gagner svulstveksten [4,5]. Modellen beskriver tre faser, de såkalte tre E-ene [4,5].
| Fase | Hva som skjer | Konsekvens |
|---|---|---|
| Eliminering (elimination) | Medfødt og adaptiv immunitet, blant annet NK-celler, T-celler og IFN-γ, oppdager og ødelegger transformerte celler | Ingen klinisk manifest svulst |
| Likevekt (equilibrium) | Adaptiv immunitet holder gjenværende tumorceller i en hvilende tilstand, samtidig som det immunologiske trykket former svulstens fenotype | Kan vare lenge uten klinisk sykdom |
| Unnvikelse (escape) | Kloner med nedsatt immunogenisitet eller evne til å hemme immunresponsen vokser uhindret | Klinisk påvisbar svulst |
Støtten for modellen kommer først og fremst fra musemodeller der dyr som mangler lymfocytter eller IFN-γ-signalering utvikler flere svulster, og der svulster som har oppstått i mus med immunsvikt er mer immunogene enn svulster fra immunkompetente mus, det vil si at de ikke er formet av immunologisk trykk [4,5]. Hos mennesker taler den økte kreftrisikoen hos immunsupprimerte, for eksempel organtransplanterte, og sammenhengen mellom tumorinfiltrerende lymfocytter og prognose for at de samme prinsippene gjelder [4,5].
Immunoediteringen pågår gjennom hele sykdomsforløpet. Ved tidlig ikke-småcellet lungekreft er tap av HLA-heterozygoti vist å være en sen, subklonal hendelse som oppstår under seleksjonstrykk fra tumorreaktive T-celler, og i flere svulsttyper er HLA-I oftere nedregulert i lymfeknutemetastaser enn i primærsvulsten [6,7]. Under immunterapi kan den samme seleksjonen gi tap av neoantigener og defekt antigenpresentasjon, og dermed ervervet resistens [8].
Tap av tumorantigen og forstyrret antigenpresentasjon
Cytotoksiske CD8-positive T-celler gjenkjenner tumorceller gjennom peptider som presenteres av MHC klasse I, hos mennesker humant leukocyttantigen klasse I (HLA-I). Komplekset består av en polymorf tung α-kjede (HLA-A, HLA-B eller HLA-C) og den invariante lette kjeden β2-mikroglobulin (β2M), som stabiliserer komplekset. Peptidene dannes når intracellulære proteiner nedbrytes av proteasomet, transporteres til endoplasmatisk retikulum av TAP1/TAP2 og lastes på HLA-I ved hjelp av tapasin og andre chaperoner før komplekset når celleoverflaten [6,7]. Nedregulering eller tap av HLA-I er en av de vanligste mekanismene for immununnvikelse og er knyttet til kortere total og progresjonsfri overlevelse samt økt metastasering [6].
Reversible og irreversible defekter
Defektene i antigenpresentasjonen deles inn etter om HLA-I-uttrykket på celleoverflaten kan gjenopprettes farmakologisk, i irreversible (harde) og reversible (myke) lesjoner [6,7].
| Type | Mekanisme | Klinisk eksempel |
|---|---|---|
| Irreversibel (hard) | Tap av heterozygoti (LOH) i 6p21 med bortfall av én HLA-haplotype | Omkring 40 til 54 % av ikke-småcellet lungekreft, 44 % av kolorektalkreft [7] |
| Irreversibel (hard) | β2M-mutasjon kombinert med LOH i 15q21, gir fullstendig tap av HLA-I | Trunkerende β2M-mutasjoner i metastatisk kolonkreft og melanom med resistens mot pembrolizumab [6,7] |
| Irreversibel (hard) | Tap av funksjon i IFN-γ-signalering (JAK1- eller JAK2-mutasjon) | Ervervet resistens mot PD-1-hemmere [6,7] |
| Reversibel (myk) | Epigenetisk stillegjøring (DNA-metylering, histondeacetylering) | Gjenopprettes delvis av DNMT- eller HDAC-hemmere [6,7] |
| Reversibel (myk) | Transkripsjonell nedregulering (for eksempel tap av NLRC5) og mikroRNA-mediert hemming | Nedsatt uttrykk av HLA-I, TAP og β2M [6,7] |
| Reversibel (myk) | Mikromiljøbetinget hemming (hypoksi, acidose, IL-10, TGF-β) | Nedregulert HLA-I i svulster med aktiv TGF-β-signalering [7] |
De harde lesjonene er genetisk kodet og kan ikke gjenopprettes med legemidler, mens de myke i prinsippet kan reverseres. β2M-mutasjoner er særlig vanlige ved mikrosatellittinstabil sykdom og forekommer i mer enn 25 % av visse lymfomer [6,7].
Nedregulering av interferonrespons og ikke-klassiske HLA-molekyler
Type I- og type II-interferoner, først og fremst IFN-γ, er de sterkeste induktorene av HLA-I og virker via JAK/STAT-veien. Tap av funksjon i JAK1, JAK2 eller nedstrøms interferonsignalering gjør tumorcellen ufølsom for IFN-γ og er knyttet til dårligere prognose og resistens mot immunterapi [6,7]. Parallelt kan svulster overuttrykke de ikke-klassiske molekylene HLA-E og HLA-G, som er immunsuppressive. HLA-E binder den hemmende reseptoren NKG2A på NK- og T-celler og beskytter tumorcellen mot NK-mediert drap selv når klassisk HLA-I mangler, en mekanisme som utnyttes terapeutisk av anti-NKG2A-antistoffet monalizumab [7].
Hemmende immunsjekkpunkter og PD-L1
Immunsjekkpunkter er hemmende reseptorer som normalt begrenser T-celleresponser og opprettholder perifer toleranse. Svulster utnytter disse veiene for å inaktivere tumorreaktive T-celler [9]. CTLA-4 virker tidlig i T-celleaktiveringen ved å konkurrere med høy affinitet med CD28 om ligandene CD80/CD86 på antigenpresenterende celler, og dermed blokkere den kostimuleringen som kreves for aktivering. CTLA-4 uttrykkes konstitutivt på regulatoriske T-celler og bidrar til deres suppressive funksjon [9]. PD-1 uttrykkes senere, på aktiverte og utmattede T-celler, og binder ligandene PD-L1 og PD-L2. Signaleringen skjer via tyrosinbaserte switchmotiver (ITSM) som etter fosforylering rekrutterer fosfatasene SHP-1 og SHP-2, som defosforylerer ZAP70 og CD3ζ og dermed demper T-cellereseptorsignalet samt hemmer PI3K-Akt-mTOR- og RAS-MEK-ERK-veiene [9].
| Sjekkpunkt | Ligander | Hovedeffekt | Legemidler |
|---|---|---|---|
| PD-1 | PD-L1, PD-L2 | Hemmer T-cellereseptorsignalet i effektorfasen | Nivolumab, pembrolizumab, cemiplimab; PD-L1-hemmere som atezolizumab |
| CTLA-4 | CD80, CD86 | Blokkerer CD28-mediert kostimulering tidlig | Ipilimumab, tremelimumab |
| LAG-3 | MHC klasse II, galektin-3 | Demper T-cellefunksjon, forsterker Treg | Relatlimab |
| TIM-3 | Galektin-9, CEACAM1, fosfatidylserin, HMGB1 | Driver terminal T-celledysfunksjon | Ingen godkjent; prøvd ut klinisk (for eksempel sabatolimab, cobolimab) |
| TIGIT | CD155, CD112 | Hemmer T- og NK-celleproliferasjon | Ingen godkjent; prøvd ut klinisk (for eksempel tiragolumab) |
Immunsjekkpunkthemmere har endret kreftbehandlingen. Ipilimumab (anti-CTLA-4) ble i 2011 den første godkjente hemmeren, for avansert melanom, fulgt av flere PD-1- og PD-L1-hemmere for et bredt spekter av svulster. Relatlimab, som blokkerer LAG-3, ble godkjent i 2022 i kombinasjon med nivolumab for melanom [9]. CTLA-4 og PD-1 har ikke-overlappende virkningsmekanismer, noe som begrunner kombinasjonsbehandling [9].
PD-L1 kan uttrykkes konstitutivt som følge av onkogen signalering i tumorcellen, men induseres ofte adaptivt når tumorinfiltrerende T-celler frigjør IFN-γ. Denne adaptive immunresistensen innebærer at svulsten gjenkjennes av immunforsvaret, men beskytter seg ved å oppregulere hemmende ligander, og et PD-L1-uttrykk er derfor ofte et tegn på at en T-cellerespons allerede er i gang [8]. I tillegg til tumorceller oppregulerer tumorassosierte makrofager og karendotel PD-L1 og andre B7-molekyler som direkte slår av T-cellereseptorsignalet [3]. Ved kronisk antigeneksponering samuttrykker T-cellene dessuten flere hemmende reseptorer (PD-1, CTLA-4, LAG-3, TIM-3 og TIGIT) og går over i en utmattet tilstand (exhaustion) med nedsatt cytotoksisitet og cytokinproduksjon [9,3].
Svulster kan ut fra immuninfiltrasjonen deles inn i varme, ekskluderte og kalde. Varme svulster med høy lymfocyttinfiltrasjon og PD-L1-uttrykk responderer best på immunsjekkpunkthemmere, mens kalde svulster har lav infiltrasjon, lav antigenpresentasjon og lav mutasjonsbyrde [3,9].
Regulatoriske T-celler og myeloide suppressorceller
Svulstens mikromiljø rekrutterer og aktiverer celler som aktivt undertrykker den antitumorale immunresponsen. De viktigste er regulatoriske T-celler (Treg), myeloide suppressorceller (MDSC) og tumorassosierte makrofager (TAM) [10,11].
Regulatoriske T-celler
Regulatoriske T-celler er CD4-positive celler som uttrykker CD25 og transkripsjonsfaktoren FOXP3. De utøver suppresjonen sin gjennom flere samvirkende mekanismer: utskillelse av hemmende cytokiner (TGF-β, IL-10 og IL-35), uttrykk av hemmende reseptorer (først og fremst CTLA-4, men også PD-1, LAG-3 og TIM-3), direkte cytotoksisitet via perforin og granzym, forbruk av IL-2 samt dannelse av immunsuppressivt adenosin via ektonukleotidasene CD39 og CD73 [10]. Treg rekrutteres til svulsten av kjemokiner, der CCL17 og CCL22 via reseptoren CCR4 er særlig betydningsfulle. De kan dessuten ekspandere lokalt under påvirkning av TGF-β og IL-10, og i dyremodeller er konvensjonelle T-celler omdannet til Treg under påvirkning av TGF-β og adenosin [10].
Et høyt forholdstall mellom Treg og effektor-T-celler i tumorvevet er knyttet til dårligere prognose ved blant annet ovarial-, pankreas- og lungekreft, glioblastom og melanom, mens Treg-infiltrasjon paradoksalt nok kan bety bedre prognose ved kolorektal- og ventrikkelkreft, sannsynligvis gjennom kontroll av tumorfremmende inflammasjon [10]. Antistoffer mot CCR4 depleterer aktiverte Treg selektivt, og hos en pasient med adult T-celleleukemi/lymfom gjenopprettet behandlingen antigenspesifikke cytotoksiske T-celleresponser, noe som illustrerer Treg som terapeutisk mål [10].
Myeloide suppressorceller og tumorassosierte makrofager
Myeloide suppressorceller er en heterogen gruppe umodne myeloide celler, delt inn i en polymorfnukleær og en monocytær subtype, som demper effektor-T-celler og NK-celler [11]. De hemmer via arginase 1, som tømmer mikromiljøet for arginin og dermed nedregulerer CD3ζ-kjeden, via reaktive oksygen- og nitrogenforbindelser (blant annet fra induserbar nitrogenoksidsyntase) som forstyrrer T-cellereseptorsignalet, samt ved å forbruke essensielle aminosyrer og fremme omdanning av naive T-celler til Treg [11]. MDSC akkumuleres under påvirkning av tumorderiverte cytokiner som IL-6, granulocyttkolonistimulerende faktor og VEGF, og rekrutteres særlig til hypoksiske områder via HIF-1α-avhengig signalering [11].
Tumorassosierte makrofager utvikles fra sirkulerende monocytter som rekrutteres via kjemokinet CCL2 og dets reseptor CCR2. De polariseres mellom en proinflammatorisk, tumorhemmende M1-fenotype og en tumorfremmende M2-fenotype. M2-polariserte makrofager produserer VEGF, IL-10, TGF-β, arginase 1 og indolamin-2,3-dioksygenase, trekker til seg Treg via kjemokiner som CCL22 og er knyttet til dårligere prognose [11]. Samspillet mellom MDSC og TAM forsterker det immunsuppressive miljøet ytterligere gjennom økt IL-10-produksjon og nedregulert antigenpresentasjon [11].
Cytokiner og andre løselige immunsuppressive faktorer
I tillegg til cellulære mekanismer virker et nettverk av løselige mediatorer som skilles ut av tumorceller, stromaceller og infiltrerende immunceller, og som sammen opprettholder en immuntolerant tilstand [11].
| Faktor | Hovedkilde | Immunsuppressiv effekt |
|---|---|---|
| TGF-β | Tumorceller, makrofager, Treg | M2-polarisering, Treg-differensiering, hemmet CD8- og NK-cytotoksisitet, nedsatt aktivering av dendrittiske celler [11] |
| IL-10 | Tumorceller, makrofager, Treg, dendrittiske celler | Redusert T-celleinfiltrasjon, oppregulert PD-L1 på monocytter, flere MDSC [11] |
| VEGF | Tumorceller, makrofager | Hemmet modning av antigenpresenterende celler, rekruttering av MDSC og Treg, økt PD-1 og PD-L1 [11,3] |
| IDO (kynureninveien) | Tumorceller, M2-makrofager | Tryptofanmangel gir T-celleanergi; kynurenin oppregulerer PD-1 og induserer Treg [11] |
| Adenosin (CD39/CD73) | Tumorceller, stromaceller, Treg, MDSC | Hemmer T- og NK-celler via A2A-reseptoren, ekspanderer Treg og MDSC [11] |
TGF-β forekommer rikelig i mikromiljøet. Det gjør dessuten den ekstracellulære matriksen stivere, nedregulerer endotelets adhesjonsmolekyler og hemmer T-cellenes bevegelighet [3], og høye serumnivåer er ved hepatocellulær kreft knyttet til dårligere respons på sorafenib og pembrolizumab [11]. IL-10 er et toleranseinduserende cytokin, og høye sirkulerende nivåer forbindes med dårligere prognose [11]. VEGF driver ikke bare den avvikende karnydanningen, men virker altså også direkte immunsuppressivt [11,3].
Indolamin-2,3-dioksygenase katalyserer nedbrytningen av tryptofan til kynurenin og har derfor blitt sett på som et lovende terapeutisk mål [11]. Mekanismen har imidlertid ikke latt seg overføre til klinisk nytte: i den randomiserte fase III-studien ECHO-301/KEYNOTE-252 med 706 pasienter med ikke-resektabelt eller metastatisk melanom bedret IDO1-hemmeren epacadostat verken progresjonsfri eller total overlevelse når den ble lagt til pembrolizumab [12]. Adenosin dannes fra ekstracellulært ATP ved ektonukleotidasene CD39 og CD73, og adenosinveien er et annet metabolsk mål som undersøkes [11,13].
Hypoksi, acidose og metabolsk konkurranse
Tumorceller reprogrammerer stoffskiftet sitt og opprettholder høy glykolyse også i nærvær av oksygen (Warburg-effekten). Det økte glukoseopptaket og den medfølgende akkumuleringen av laktat forsurer mikromiljøet til en pH på omkring 6,0 til 6,5 [13]. Den metabolske omstillingen skaper både næringsmangel og toksiske nedbrytningsprodukter som rammer immuncellene.
Tumorcellenes høye glukoseforbruk utkonkurrerer effektor-T-cellene, noe som senker deres mTOR-aktivitet, glykolytiske kapasitet og IFN-γ-produksjon [13,11]. Laktat og den lave ekstracellulære surhetsgraden induserer apoptose i NK-celler, gjør dendrittiske celler tolerogene og fremmer M2-polarisering, mens Treg tvert imot kan bruke laktat som energikilde og beholder funksjonen sin i et glukosefattig miljø [13,11]. Acidosen er knyttet til dårligere prognose og fremmer metastasering, angiogenese og immunsuppresjon [13].
Utilstrekkelig perfusjon gir hypoksi. Transkripsjonsfaktoren HIF-1α oppregulerer da PD-L1 på tumorceller, makrofager og MDSC ved binding til et hypoksiresponselement i PD-L1-promotoren, og induserer også molekyler som VISTA og CD47 samt nedregulerer HLA-I, TAP og komponentene i immunoproteasomet [13,11,7]. Hypoksi driver også dannelsen av immunsuppressivt adenosin via CD39 og CD73 [13].
Konkurransen om aminosyrer bidrar ytterligere. Mangel på glutamin svekker aktiveringen av effektor-T-cellene og forskyver differensieringen mot en Treg-fenotype, og arginasemediert tømming av arginin nedregulerer CD3ζ-kjeden og hemmer T-celleresponsen [13,11]. Også tryptofan og metionin forbrukes på immuncellenes bekostning [13,11].
Stroma, ekstracellulær matriks og avvikende tumorkar
Tumorstromaet utgjør en fysisk og kjemisk barriere mot immuncellene. Kreftassosierte fibroblaster (CAF) er den dominerende stromacellen og orkestrerer en desmoplastisk reaksjon med rikelig, kryssbundet ekstracellulær matriks av blant annet type I-kollagen og hyaluronan [14]. Den økte vevsstivheten danner en fysisk barriere som stenger T-cellene ute, noe som gir den såkalte immunekskluderte fenotypen som er typisk ved for eksempel pankreaskreft [14,3]. Tett kollagenmatriks aktiverer dessuten hemmende leukocyttreseptorer som LAIR-1, og orienterte matriksfibre styrer T-cellene bort fra tumorfokusene [14].
I tillegg til den fysiske barrieren stenger CAF ute og dreper cytotoksiske T-celler direkte gjennom uttrykk av PD-L2 og Fas-ligand og gjennom utskillelse av CXCL12 og TGF-β, og de rekrutterer suppressorceller (MDSC, TAM og Treg) via kjemokiner som CCL2 og CXCL12 samt via fibroblastaktiveringsprotein (FAP) [14]. Det fibrotiske vevet gir et høyt interstitielt trykk som fører til hypoksi og HIF-1α-mediert oppregulering av PD-L1 og adenosindannelse, i en selvforsterkende sløyfe mellom fibrose og immunsuppresjon [14].
Tumorkarene er strukturelt avvikende. VEGF-drevet karnydanning gir slyngete kar med sparsom pericyttdekning, lavt uttrykk av adhesjonsmolekylene ICAM-1 og VCAM-1 og en tilstand av endotelial anergi, noe som vanskeliggjør T-cellenes adhesjon og transendoteliale migrasjon [3]. Endotelet kan dessuten uttrykke Fas-ligand eller PD-L1 og dermed eliminere eller slå av innkommende effektor-T-celler [3]. Karnormalisering med anti-VEGF-behandling gjenoppretter adhesjonsmolekyler og øker innstrømmingen av T-celler, noe som er det mekanistiske grunnlaget for å kombinere immunsjekkpunkthemmere med angiogenesehemmere [3,11].
Klinisk betydning for immunterapi
Prediktive biomarkører
Flere av biomarkørene som brukes for å velge pasienter til immunsjekkpunkthemmere, speiler direkte mekanismene som er beskrevet ovenfor [9].
| Biomarkør | Mekanistisk kobling | Klinisk bruk og begrensning |
|---|---|---|
| PD-L1 (immunhistokjemi, TPS eller CPS) | Ligand for PD-1 på tumor- og immunceller, ofte indusert av en pågående T-cellerespons | Den mest brukte markøren, knyttet til godkjenninger ved blant annet ikke-småcellet lungekreft, ventrikkelkreft, urinblærekreft og livmorhalskreft. Prediktiv i bare omkring 30 % av tilfellene, og respons ses også ved PD-L1-negative svulster [9] |
| MSI-H/dMMR | Defekt mismatch-reparasjon gir svært høy mutasjonsbyrde og mange neoantigener | Objektiv respons hos 53 % og komplett respons hos 21 % ved PD-1-blokade i en studie på tvers av 12 svulsttyper [15]; tumoragnostisk godkjenning for pembrolizumab [9] |
| Tumormutasjonsbyrde (TMB) | Flere ikke-synonyme mutasjoner gir flere potensielle neoantigener | Pembrolizumab er godkjent av FDA ved TMB på minst 10 mutasjoner per megabase. Grenseverdien passer ikke for alle svulsttyper, og høy TMB garanterer ikke respons [9] |
| Immuninfiltrasjon (varm, ekskludert eller kald svulst) | Viser om T-celler når og infiltrerer svulsten | Varme svulster responderer best; ingen standardisert rutinemarkør [9,3] |
| Tap av HLA-I, β2M- eller JAK1/JAK2-mutasjon | Tumorcellen blir usynlig for CD8-positive T-celler eller ufølsom for IFN-γ | Knyttet til primær og ervervet resistens; ikke rutineanalyse [6,7] |
Primær, adaptiv og ervervet resistens
Resistens mot immunterapi deles inn i primær (ingen respons fra starten), adaptiv (svulsten gjenkjennes, men tilpasser seg, for eksempel ved oppregulering av PD-L1) og ervervet (initial respons som følges av progresjon) [8]. Primær resistens ses først og fremst ved ikke-inflammerte eller immunekskluderte svulster med lav mutasjonsbyrde, defekt antigenpresentasjon (β2M-mutasjoner, tap av HLA-I) og rikelig med immunsuppressive cytokiner som TGF-β og IL-10, noe som gir utilstrekkelig priming og infiltrasjon av T-celler [3]. Ervervet resistens kan utvikles gjennom fortsatt immunoeditering med tap av neoantigener, mutasjoner i IFN-γ-signalveien (for eksempel JAK1 og JAK2) eller i β2M, oppregulering av alternative hemmende sjekkpunkter (TIM-3, LAG-3, TIGIT) samt rekruttering av immunsuppressive myeloide celler [8,3,6,7,9].
Celleterapi og antigenunnvikelse
CAR-T-celler gjenkjenner et overflateantigen via en syntetisk reseptor og er dermed ikke avhengige av HLA-mediert antigenpresentasjon. Det gjør dem ufølsomme for tap av HLA-I, men i stedet blir tap eller nedregulering av målantigenet en vanlig resistensmekanisme, noe som er vist ved B-cellemaligniteter. Antigenunnvikelse forventes å bli en enda større hindring ved solide svulster, der uttrykket av målantigen er mer heterogent, og strategier som multispesifikke CAR-T-celler og celler som responderer på lavere antigennivåer, undersøkes [16]. Fenomenet viser at svulstens immunoeditering tilpasser seg det seleksjonstrykket behandlingen utøver.
Kombinasjonsstrategier
Forståelsen av unnvikelsesmekanismene ligger til grunn for kombinasjoner som har som mål å gjøre kalde svulster varme eller å blokkere flere hemmende veier samtidig [3,9].
| Unnvikelsesmekanisme | Strategi | Eksempel og status |
|---|---|---|
| Flere hemmende sjekkpunkter | Dobbel sjekkpunktblokade | Anti-PD-1 med anti-CTLA-4, nivolumab med relatlimab (anti-LAG-3) ved melanom [9] |
| Avvikende kar og VEGF-drevet immunsuppresjon | Karnormalisering | Atezolizumab (anti-PD-L1) med bevacizumab (anti-VEGF) i første linje ved avansert hepatocellulær kreft [11] |
| Kald svulst med lav antigenfrigjøring | Indusere immunogen celledød | STING-agonister og onkolytiske virus, under klinisk utprøving [3] |
| Stromabarriere | Bryte ned stromaet | FAP-rettet behandling og TGF-β-blokade, under klinisk utprøving; pegylert hyaluronidase bedret ikke overlevelsen i fase III ved pankreaskreft [14,3] |
| Immunsuppressive metabolitter | Metabolsk modulering | IDO1-hemming uten effekt i fase III [12]; adenosinveien under utprøving [13] |
| Utilstrekkelig antall tumorreaktive T-celler | Adoptiv celleterapi | Tumorinfiltrerende lymfocytter og genmodifiserte T-celler [3,16] |
Immunrelaterte bivirkninger som mekanistisk speilbilde
Siden immunsjekkpunktene normalt opprettholder perifer toleranse, kan blokade av dem utløse immunrelaterte bivirkninger i nesten alle organer, for eksempel hud, tarm (kolitt), lever, lunger og endokrine organer. Myokarditt er sjelden, men kan bli livstruende [17]. Bivirkningene illustrerer at de samme bremsene som svulsten utnytter til immununnvikelse, også beskytter normalt vev mot autoimmunitet. Håndteringen av bivirkningene følger onkologiske retningslinjer og beskrives ikke her.
Kilder
- Hanahan D. Hallmarks of Cancer: New Dimensions. Cancer Discov 2022. PMID: 35022204
- Chen DS, Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity 2013. PMID: 23890059
- Ouyang P et al. Infiltration characteristics and regulatory mechanisms of CD8+ T lymphocytes in solid tumors: spatial distribution, biological functions, and interactions with the immune microenvironment. Front Immunol 2025. PMID: 41103436
- Dunn GP, Old LJ, Schreiber RD. The three Es of cancer immunoediting. Annu Rev Immunol 2004. PMID: 15032581
- Schreiber RD, Old LJ, Smyth MJ. Cancer immunoediting: integrating immunity's roles in cancer suppression and promotion. Science 2011. PMID: 21436444
- Taylor BC, Balko JM. Mechanisms of MHC-I Downregulation and Role in Immunotherapy Response. Front Immunol 2022. PMID: 35296095
- Hazini A, Fisher K, Seymour L. Deregulation of HLA-I in cancer and its central importance for immunotherapy. J Immunother Cancer 2021. PMID: 34353849
- Sharma P et al. Primary, Adaptive, and Acquired Resistance to Cancer Immunotherapy. Cell 2017. PMID: 28187290
- Wei J et al. Current trends in sensitizing immune checkpoint inhibitors for cancer treatment. Mol Cancer 2024. PMID: 39725966
- Chaudhary B, Elkord E. Regulatory T Cells in the Tumor Microenvironment and Cancer Progression: Role and Therapeutic Targeting. Vaccines (Basel) 2016. PMID: 27509527
- Chen C et al. Tumor microenvironment-mediated immune evasion in hepatocellular carcinoma. Front Immunol 2023. PMID: 36845131
- Long GV et al. Epacadostat plus pembrolizumab versus placebo plus pembrolizumab in patients with unresectable or metastatic melanoma (ECHO-301/KEYNOTE-252): a phase 3, randomised, double-blind study. Lancet Oncol 2019. PMID: 31221619
- Cruz-Bermúdez A et al. The Role of Metabolism in Tumor Immune Evasion: Novel Approaches to Improve Immunotherapy. Biomedicines 2021. PMID: 33807260
- Hilmi M et al. Cancer-Associated Fibroblasts: Accomplices in the Tumor Immune Evasion. Cancers (Basel) 2020. PMID: 33066357
- Le DT et al. Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science 2017. PMID: 28596308
- Majzner RG, Mackall CL. Tumor Antigen Escape from CAR T-cell Therapy. Cancer Discov 2018. PMID: 30135176
- Postow MA, Sidlow R, Hellmann MD. Immune-Related Adverse Events Associated with Immune Checkpoint Blockade. N Engl J Med 2018. PMID: 29320654