WHOs (World Health Organization) diagnostiske kriterier for systemisk mastocytose

Klinisk bakgrunn

Systemisk mastocytose er en klonal mastcellesykdom der diagnosen krever histopatologisk, immunfenotypisk, biokjemisk og molekylær bekreftelse i ekstrakutant vev, oftest beinmarg. WHOs diagnostiske kriterier utgjør det formelle rammeverket som avgjør om en pasient som allerede gjennomgår beinmargs- eller annen ekstrakutan biopsi, oppfyller kravene til en vevsdiagnose. Kriteriene skiller systemisk mastocytose fra reaktiv mastcellehyperplasi og fra ren kutan mastocytose, og de ligger til grunn for den påfølgende subklassifiseringen i indolent og smoldering form, aggressiv form og mastcelleleukemi, samt for behandlingsbeslutninger som cytoreduksjon og behandling med tyrosinkinasehemmere.

Uten et strukturert diagnostisk rammeverk risikerer diagnostikken å splittes opp i en samling histologiske funn der terskelen mellom sykdom og normaltilstand blir subjektiv. Kriteriene standardiserer denne vurderingen.

Beregning av WHOs diagnostiske kriterier

Diagnosen stilles på beinmargsbiopsi eller annen ekstrakutan vevsprøve etter følgende kombinasjonsregel:

$$\text{Diagnose ved: } (\text{Major} = 1 \text{ og } \text{Minor} \geq 1) \text{ eller } (\text{Minor} \geq 3)$$

der det siste tilfellet forutsetter at majorkriteriet ikke er oppfylt.

Majorkriteriet er multifokale tette mastcelleinfiltrater bestående av minst 15 mastceller i aggregater, påvist i beinmarg og/eller annet ekstrakutant organ.

Minorkriteriene utgjøres av fire variabler:

1. Morfologi: mer enn 25 % av mastcellene er spindelformede eller atypiske på biopsi, alternativt mer enn 25 % umodne eller atypiske på beinmargsutstryk.
2. Molekylært: aktiverende KIT-mutasjon i kodon 816 (eller på annet sted) påvist i beinmarg, blod eller annet ekstrakutant organ.
3. Immunfenotype: mastceller uttrykker avvikende CD2, CD25 og/eller CD30 i beinmarg, blod eller annet ekstrakutant organ.
4. Biokjemisk: basal serumtryptase (total) vedvarende >20 ng/mL.

Kriteriene er ikke utledet fra en enkelt prospektiv kohortstudie. De utgjør en konsensusstandard som er utviklet og revidert iterativt av arbeidsgruppene i WHO og European Competence Network on Mastocytosis (ECNM), basert på komparative histopatologiske data og kliniske utfall [1,3]. I revisjonen fra 2016 ble CD30 lagt til i minorkriteriet for avvikende immunfenotype, ved siden av de tidligere CD2 og CD25 [1]. I WHOs 5. utgave fra 2022 og International Consensus Classification (ICC) ble samme struktur og samme kriterier beholdt, med den forskjellen at ICC aksepterer diagnostisk vei via ett majorkriterium eller tre minorkriterier, mens WHO krever major pluss minst ett minorkriterium som den ene veien og tre minorkriterier uten major som den andre [3].

Tolkning i praksis

To diagnostiske veier fører til samme konklusjon:

Når færre enn tre minorkriterier foreligger og majorkriteriet ikke er oppfylt, oppfyller ikke pasienten kriteriene for systemisk mastocytose. Ved to minorkriterier og fravær av major kan tilstanden klassifiseres som monoklonalt mastcelleaktiveringssyndrom (MMAS), som er en separat enhet og ikke omfattes av diagnosen systemisk mastocytose.

Subklassifiseringen etter diagnose baseres på B-funn (sykdomsbyrde, for eksempel høy mastcellebyrde, hepatosplenomegali) og C-funn (organskade, for eksempel cytopenier) og avgjør om pasienten har indolent eller smoldering systemisk mastocytose, aggressiv systemisk mastocytose eller mastcelleleukemi [3,4].

Validering og ytelse

En evaluering av WHO-kriteriene i en kohort på 133 pasienter med mastocytose, med prospektiv validering hos ytterligere 117 pasienter, bekreftet kriterienes kliniske anvendbarhet for diagnostikk og subklassifisering [2]. Studien fant imidlertid at supplerende informasjon er nødvendig for mer presis subklassifisering og for å skille kutan fra systemisk sykdom samt indolent fra aggressiv form.

Minorkriteriet med basal serumtryptase (BST) >20 ng/mL er blitt stilt spørsmål ved både som screeningtest og som diagnostisk kriterium. I en standardisert evaluering i et amerikansk helsesystem ble det påpekt at BST ≥20 ng/mL hadde lav sensitivitet og spesifisitet for indolent systemisk mastocytose, og at denne terskelen ikke var nødvendig for å stille noen ISM-diagnose [2]. BST ≥11,5 ng/mL hadde sensitivitet 88,3 %, mens en genotypebasert BST-vurdering, der forhøyet verdi defineres ut fra pasientens TPSAB1-genotype, hadde sensitivitet 84,2 % og spesifisitet omtrent 90 % [2]. Omtrent 15 % av pasientene med bekreftet systemisk mastocytose har BST <20 ng/mL, og opptil 10 % har verdier innenfor normalt referanseområde [3]. Nesten halvparten av pasientene med ikke-avansert systemisk mastocytose kan presentere seg med BST-verdier under 20 ng/mL, særlig ved beinmargsmastocytose og ISM [4].

KIT D816V-mutasjonen påvises hos 85 til 90 % av voksne pasienter med systemisk mastocytose med høysensitive metoder [3]. At 10 til 15 % mangler denne mutasjonen i kodon 816, innebærer at fravær av D816V ikke utelukker diagnosen, og andre aktiverende KIT-mutasjoner kan forekomme.

Begrensninger

Minorkriteriet med forhøyet serumtryptase er ikke anvendbart ved samtidig klonal hematologisk sykdom av ikke-mastcellelinje, fordi en slik neoplasi kan drive tryptasestigningen uavhengig av mastcellesykdommen. Ved kronisk nyresvikt kan tryptase dessuten være forhøyet uten mastocytose, noe som begrenser kriteriets gyldighet i denne populasjonen [3].

Hereditær alfa-tryptasemi (HαT), forårsaket av germlinjeduplikasjoner av TPSAB1, har en prevalens på omtrent 5 til 8 % i befolkningen og kan alene øke BST med omtrent 10 ng/mL per ekstra α-allel [4]. HαT kan sameksistere med systemisk mastocytose og dermed forsterke tryptasestigningen, noe som gjør TPSAB1-genotyping verdifull når en forhøyet tryptase ikke stemmer med det kliniske bildet [2,3,4]. I en amerikansk kohort var HαT-prevalensen 13,3 % blant pasienter med mastocytose før standardisering av diagnostikken, sammenlignet med 6,6 % i befolkningen etter standardisering, noe som tyder på at ufiltrert HαT kan føre til feilklassifisering [2].

Beinmargsbiopsi kan gi falskt negativt resultat ved lav mastcellebyrde eller ved sparsomme, spindelformede aggregater som krever en erfaren hematopatolog for identifikasjon. Ved atypiske tilfeller anbefales gjentatt biopsi eller biopsi fra flere steder, høysensitiv allelspesifikk PCR for KIT D816V på perifert blod eller beinmarg, og korrelasjon med kliniske symptomer og bildediagnostikk [3].

Mastceller kan vise atypisk immunfenotype med svakt eller manglende CD25-uttrykk hos en undergruppe av pasientene, noe som kan føre til at minorkriteriet for avvikende immunfenotype overses [3].

Kilder

1. Valent P, Akin C, Metcalfe DD. Mastocytosis: 2016 updated WHO classification and novel emerging treatment concepts. Blood. 2017;129(11):1420. PMID: 28031180
2. McMurray JC, Pacheco CS, Schornack BJ et al. Standardized indolent systemic mastocytosis evaluations across a health care system: implications for screening accuracy. Blood. 2024;144(4):408. PMID: 38635793
3. Alati C, Greve MB, Porto G et al. Systemic Mastocytosis: Molecular Pathophysiology, WHO Diagnostic Framework, and KIT-Directed Targeted Therapies. Cancers. 2026;18(14):2205. PMID: 42512272
4. McMurray JC, Schornack BJ, Villar J et al. Utility of tryptase genotyping in the screening, diagnosis, and management of systemic mastocytosis. Frontiers in Allergy. 2025;6:1599358. PMID: 40497258