WHOs diagnostiske kriterier for polycytemia vera

Klinisk bakgrunn

Polycytemia vera (PV) er den vanligste myeloproliferative neoplasien og kjennetegnes av en klonal erytrocytose med supprimert erytropoetinproduksjon. Diagnosen er klinisk avgjørende av to grunner: PV medfører en betydelig trombosrisiko som krever umiddelbar behandling med årelating (flebotomi) og eventuelt cytoreduksjon, og sykdommen kan gå over i myelofibrose eller akutt leukemi. Utfordringen ligger i å skille PV fra den langt vanligere sekundære erytrocytosen, der årsakene spenner fra hypoksi og røyking til svulster med paraneoplastisk erytropoetinproduksjon. Uten standardiserte kriterier blir avgrensningen subjektiv og varierer mellom klinikere.

WHOs diagnostiske kriterier for polycytemia vera ble utviklet for å integrere morfologiske, molekylærgenetiske og kliniske funn i en enhetlig algoritme. Kriteriene ble sist revidert i 2016, da hemoglobinterskelene ble senket og beinmargsbiopsi formelt ble innført som hovedkriterium, med sikte på å fange opp også pasienter med «maskert» PV der erytrocytosen ikke når de tidligere høyere grenseverdiene [1].

Beregning av WHOs diagnostiske kriterier

Kalkulatoren implementerer WHO-kriteriene fra 2016 [1]. Diagnosen stilles når enten alle tre hovedkriteriene er oppfylt, eller hovedkriterium 1 og 2 pluss bikriteriet:

$$\text{Diagnose PV} = (\text{HK1} \land \text{HK2} \land \text{HK3}) \lor (\text{HK1} \land \text{HK2} \land \text{BK})$$

der:

• HK1: Hb >165 g/L (menn) eller >160 g/L (kvinner), eller hematokritt >49 % (menn) eller >48 % (kvinner), eller påvist økt erytrocyttmasse.
• HK2: Beinmargsbiopsi med hypercellularitet og trilineær vekst (panmyelose), med uttalt erytroid, granulocytær og megakaryocytær proliferasjon med pleomorfe, modne megakaryocytter.
• HK3: Forekomst av JAK2 V617F- eller JAK2 exon 12-mutasjon.
• BK: Subnormalt serum-erytropoetin.

Kriteriene er ikke utledet fra en enkelt kohortstudie, men utgjør en ekspertkonsensus publisert som en del av WHOs klassifikasjon av svulster i hematopoetisk og lymfoid vev [1]. Revisjonen i 2016 ble utarbeidet av en internasjonal gruppe av hematopatologer, hematologer, onkologer og genetikere og bygger på data som har kommet til siden klassifikasjonen i 2008, særlig om JAK2-mutasjonens rolle og verdien av beinmargsmorfologi. JAK2 V617F finnes hos omtrent 95 % av pasientene med PV, og JAK2 exon 12-mutasjoner hos en ytterligere mindre andel, slik at til sammen over 98 % bærer en JAK2-mutasjon [2,3].

Tolkning i praksis

Kalkulatoren gir et binært utfall: kriteriene er oppfylt eller ikke oppfylt. Håndteringen avhenger av hvilket mønster av oppfylte kriterier som foreligger:

Et subnormalt serum-erytropoetin er et sterkt støttende funn, men er ikke tilstrekkelig alene. Omvendt utelukker et normalt EPO ikke PV, særlig ikke i tidlig fase [2].

Validering og ytelse

Revisjonen fra 2016 er evaluert i flere retrospektive kohorter. I en japansk studie ble kriteriene fra 2008 og 2016 sammenlignet i en PV-kohort, og kriteriene fra 2016 identifiserte flere tilfeller, blant annet pasienter med maskert PV som ikke var fanget opp av de tidligere høyere hemoglobinterskelene [4]. I en indisk retrospektiv studie ble 26 pasienter med tidligere diagnose PV reklassifisert etter kriteriene fra 2016; 21 av 26 oppfylte de nye kriteriene [5]. Av disse 21 hadde 17 JAK2 V617F-mutasjon, og samtlige hadde hypercellularitet med panmyelose og megakaryocytær dyspoiese i beinmargen. Median hemoglobin var 17,5 g/dL og median hematokritt 56,7 %, noe som bekrefter at flertallet av klassiske PV-tilfeller har verdier langt over terskelene, og at senkingen av grenseverdiene først og fremst kommer pasienter med lavere verdier til gode [5].

En kritisk gjennomgang av WHOs kriterier er gitt av Spivak [2], som har påpekt at hemoglobin og hematokritt er ufullstendige surrogater for erytrocyttmasse. I versjonen av kriteriene fra 2008, med høyere terskler, var den diagnostiske feilklassifiseringen 65 % for menn og 35 % for kvinner når erytrocyttmasse ble brukt som gullstandard. Senkingen av terskelene i 2016 reduserte feilklassifiseringen til omtrent 35 % for begge kjønn, noe som fortsatt er betydelig [2]. Kriteriene fra Polycythemia Vera Study Group, som inkluderte direkte måling av erytrocyttmasse, ble rapportert å ha en diagnostisk treffsikkerhet på 99 % [2]. WHO har imidlertid valgt å ikke inkludere måling av erytrocyttmasse som kriterium, blant annet på grunn av metodens begrensede tilgjengelighet.

Begrensninger

Maskert PV. PV kan debutere med normal eller til og med lav hematokritt på grunn av samtidig ekspansjon av plasmavolumet, særlig hos kvinner og ved splenomegali [2]. Disse pasientene fanges ikke opp av HK1 hvis erytrocyttmasse ikke måles. Senkingen av hemoglobinterskelene i 2016 bøter delvis på dette, men ikke fullt ut. Jernmangel kan i tillegg maskere erytrocytosen ved å senke hemoglobin og MCV, noe som kan føre til at pasienten feilaktig klassifiseres som sekundær erytrocytose [2,5].

Beinmargsbiopsiens spesifisitet. De morfologiske funnene i HK2 (panmyelose, pleomorfe megakaryocytter) er ikke spesifikke for PV; de forekommer også ved essensiell trombocytemi og primær myelofibrose og påvirkes av JAK2-allelbelastningen og sykdomsvarigheten [2]. Ved tidlig PV kan beinmargsmorfologien være normal [2]. Biopsien krever dessuten en erfaren hematopatolog for tolkning.

JAK2-negative tilfeller. Omtrent 3 til 5 % av pasientene med PV mangler kjent drivermutasjon [2]. Disse tilfellene kan diagnostiseres via den alternative veien (HK1 + HK2 + BK), men et negativt JAK2-resultat fører ofte til diagnostisk usikkerhet og forsinkelse. Omvendt kan svært lav JAK2-allelbelastning (0,1 til 1 %) påvises hos friske individer, noe som gir risiko for falskt positive resultater hvis analysens følsomhet er høy uten at allelbelastningen rapporteres [2].

Sekundær erytrocytose. Kriteriene gjelder bare etter at sekundære årsaker er vurdert og rimelig utelukket. Hypoksi, røyking, nyresvulster og erytropoetinproduserende neoplasier kan gi en erytrocytose som formelt oppfyller HK1, og beinmargen kan vise hypercellularitet. Et subnormalt EPO taler sterkt mot sekundær årsak, men et normalt EPO utelukker verken PV eller sekundær erytrocytose.

Kilder

1. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016;127(20):2391-2405. PMID: 27069254
2. Spivak JL. Myeloproliferative Neoplasms: Challenging Dogma. J Clin Med. 2024;13(22):6957. PMID: 39598101
3. Rumi E, Cazzola M. Diagnosis, risk stratification, and response evaluation in classical myeloproliferative neoplasms. Blood. 2017;129(6):680-692. PMID: 28028026
4. Misawa K, Yasuda H, Araki M, et al. The 2016 WHO diagnostic criteria for polycythemia vera renders an accurate diagnosis to a broader range of patients including masked polycythemia vera: Comparison with the 2008 WHO diagnostic criteria. Am J Hematol. 2017;92(7):E128-E130. PMID: 28376569
5. Nathany S, Koulmane Laxminarayana SL, Tewari S, et al. Impact of World Health Organization (WHO) Revised Criteria-2016 on the Diagnosis of Polycythemia Vera. Indian J Hematol Blood Transfus. 2020;36(3):477-483. PMID: 32647421